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特应性皮炎治疗中创新药的竞争格局分析创新药疾病透视系列行业研究第四期证券研究报告证券分析师 ：朱国广执业证书编号： S0600520070004联系邮箱： 二零二二年七月一日2目录1、中国及全球特应性皮炎流行病学统计2、中国及美国特应性皮炎标准疗法3、中国特应性皮炎创新药研发现状4、中国特应性皮炎创新药市场机会5、风险提示风险提示：创新药疗效不及预期风险、研发速度不及预期风险、竞争格局恶化风险、医保谈判价格不及预期风险31、中国及全球特应性皮炎流行病学统计4特应性皮炎患者基数大，多发于婴幼儿时期AD流行病学AD标准治疗AD创新药市场机会数据来源： WHO， NEJM， Medscape， 东吴证券研究所 特应性皮炎 (AD)正影响数亿人的正常生活 。 过去几十年时间中 ， AD的患病率不断增加 ， 根据弗若斯特沙利文数据统计 ， 2019年全球范围内 AD患者人数已达到 6.49亿人 ， 预计 2030年将进一步增至 7.55亿人 。 NEJM 对 AD的流行病学研究发现 ， 儿童的患病率高达 15%-20%， 成人患病率在 2%-10%。 AD已成为第 15位最常见的非致命性疾病和疾病负担最高的皮肤病 。 AD在各个国家和地区的流行病学差异很大 ， 从0.2%-24.6%不等 ， 发达国家的 AD 患病率已趋于平稳 ， 发展中国家的 AD 患病率逐年上升 。 AD通常初发于婴儿期 ， 1岁前发病者约占全部患者的 50%。 根据 Medscape 数据统计 ， 85%的 AD发病于 1岁前 ， 95%的 AD发病于 5岁前 ， 大约 75%的儿童进入青春期后会得到缓解 ， 成年后可能会复发 。 中国 AD患病率增加晚于西方发达国家 ， 但近 10年呈上升态势 。 根据弗若斯特沙利文数据统计 ， 2019年中国 AD患者人数已达到 6570万人 ， 其中轻症患者约 4750万人 ， 中重症患者约 1820万人；预计中国 AD人数将以 2.3%的年复合增长率增加至 2024年的 7370万人 ， 以 1.7%的年复合增长率增加至 2030年的 8170万人 。 我国缺乏 AD全人口学患病率数据 ， 目前关于 AD患病率研究主要集中在儿童及青少年群体 。 根据 1998年 、2002年和 2014年 3次大规模流行病学调查显示 ， 我国儿童 AD的患病率分别为 0.69%、 3.07%与 12.94%， 其中 儿童 AD患者病情严重程度大多为轻度 (74.6%)， 其次为中度 (23.96%)， 重度较少 (1.44%)。 AD在中国分为 4个阶段 、 3种发病模式与 2种临床特征 。 中国特应性皮炎诊疗指南 (2020版 ) 将 AD根据不同年龄段的表现分为婴儿期 (出生至 2岁 )、 儿童期 (2岁 -12岁 )、 青年和成人期 (12-60岁 )与老年期 ( 60岁 )4个年龄段 。 发病模式主要有 3种：老年期首次发病 ; 有儿童 AD病史 ， 到老年期病情复发 ; 青少年期和 (或 )成人期首发 AD， 慢性复发病程直至老年期 。 根据临床特征 ， AD可分为急性和慢性 ， 前者表现为渗出 、 水肿和红斑 ，后者表现为普遍的干燥 、 苔藓样变和色素沉着 。 美国低龄儿童 AD的患病率也显著高于成人 。 根据 Life 报道 ， 美国大于 18岁的成人人群中 ， 2013年 、2015年和 2019年 AD患病率分别为 10.2%， 7.2%和 7.3%， 患病率趋近平稳 。 5-15岁的儿童 AD平均患病率为 14.8%； 0-5岁儿童患病率明显较高 ， 为 24%。 AD是一种高度异质性疾病 ， 患病率因人种 、 地理位置 、 性别而异 。 以美国为例 ， 根据 Medscape 数据统计 ， 黑人儿童的患病率 (19.3%)高于白人儿童 (16.1%)， 发展中国家移民的 AD发病率也高于原住人口 。 AD在美国各州和地区之间的患病率从 8.7%到 18.1%不等 ， 整体上看东海岸各州呈现患病率更高的趋势 。 女性AD确诊的 1年患病率和终生患病率均高于男性 ， 男女患病比例约为 1:1.4。世界范围内各地区特应性皮炎发病率地图美国各州特应性皮炎发病率地图5数据来源： WJG, Cancer，中华流行病学杂志，东吴证券研究所特应性皮炎发病机制复杂，与遗传 /免疫 /感染 /环境多因素相关 AD确切的发病机制尚不清晰 ， 是遗传 、 免疫 、 感染 、 环境等多种因素相互作用的结果 。 目前研究认为 ， 父母亲等家族成员有过敏性疾病史是本病最强的风险因素 ， 免疫异常 、皮肤屏障功能障碍 、 皮肤菌群紊乱等因素是本病发病的重要环节 。遗传 免疫 感染 环境皮肤微生态菌群失衡皮肤屏障功能障碍 免疫异常FLG蛋白缺失 皮肤天然 pH破坏皮肤紧密连接功能障碍低温、低湿度、紫外线焦虑、紧张情绪 大气污染物个人护理产品、食品过敏反复挠抓自身免疫性疾病 皮肤感染抗菌肽缺失 水硬度增加Th22通路激活IL-22TNF-Th17通路激活IL-17 IL-21Th1通路激活IFN-Th2通路激活IL-4 IL-13 IL-31IgE 含量高 肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒释放炎症因子特应性皮炎嗜酸性粒细胞增多 正常运作的皮肤屏障的基础始于角质层 (SC)。 SC有两个主要功能： 1)防止皮肤外层水分过度流失； 2)当病原化合物和外源性化学物质渗透到表皮和真皮层时 ， 作为第一道防线诱导先天免疫反应 。 当遗传 、 免疫 、 环境以及机械因素 ， 诱导 SC损伤或功能缺失 ， 外界环境中的过敏原 、 细菌和病毒抗原体更容易侵入表皮并激活人体的先天免疫反应 。 聚丝蛋白 (FLG)基因突变是发生 AD最显著的危险因素 。 FLG是 SC内部的一种蛋白 ， 对维持 SC结构完整性具有重要作用 。 缺乏 FLG会导致 SC的通透性增加 ， 经表皮水分流失增加 ， 影响 SC的正常功能； 在遗传性突变或环境影响下 ， 皮肤 pH值上升 ， 中性环境会造成皮肤表层中丝氨酸蛋白酶 KLK5/KLK7过度激活 ， 引起皮肤脱屑 ， 造成皮肤 SC变薄； 长时间处于低温 、 低湿度 、 紫外线照射等环境下会加速表皮水分散失 ， 放大 SC的屏障缺陷 。 空气污染物 (如甲醛 )会作为过敏原激活人体免疫联级反应； 焦虑或紧张的情绪下 ， 人体会产生大量糖皮质激素 ， 后者会抑制健康皮肤中的神经酰胺 、 胆固醇和游离脂肪酸合成 ， 破坏皮肤疏水屏障 ， 导致皮肤表层水分流失； 反复挠抓促使角质形成细胞产生炎症介质 ， 也会导致自身抗原释放 ， 产生针对自身抗原的 IgE； Th1/Th2分化失衡引起细胞因子分泌异常在 AD发展中起重要作用 。 急性 AD皮损处 ， 活化的 Th2细胞释放 IL-4/IL-13/IL-31等细胞因子 ， 激活下游 B细胞转型产生IgE， 进而招募肥大细胞与嗜碱粒细胞脱颗粒产生炎症因子； IL-31会产生严重的瘙痒 ， 诱使患者反复挠抓加剧症状 。 慢性 AD皮损处 ， 以 Th1占优势的细胞浸润为主 。AD流行病学AD标准治疗AD创新药市场机会62、中国及美国特应性皮炎标准疗法中国 AD标准治疗方案多样，创新药重点布局中重度 AD数据来源：中国特应性皮炎诊疗指南 (2020版 ) ，东吴证券研究所外用药物治疗 外用糖皮质激素（ TCS） 超强效 ： 0.1%氟轻松乳膏、 0.05%氯倍他索乳膏强 效： 0.05%卤米松乳膏、 0.05%二丙酸倍他米松乳膏、0.1%戊酸倍他米松乳膏、 0.25%去羟米松膏剂及乳膏中 效： 0.05%丙酸氟替卡松乳膏、 0.1%糠酸莫米松乳膏、0.1%丁酸氢化可的松乳膏、 0.1%曲安奈德乳膏弱 效：氢化可的松乳膏、 0.05%地奈德乳膏 /软膏短期湿包疗法：适用急性期泛发性严重或顽固皮损封包疗法：适用肥厚性皮损 外用钙调神经磷酸酶抑制剂（ TCI）： 1%吡美莫司乳膏、 0.03%/0.1%他克莫司软膏 其他外用药： 克立硼罗软膏（ PDE-4抑制剂 ）、氧化锌油（糊）剂、黑豆馏油软膏系统治疗 口服抗组胺药物： 第二代非镇静抗组胺药（治疗瘙痒）、第一代 /第二代抗组胺药（瘙痒明显或伴有睡眠障碍） 免疫抑制剂 环 孢 素 ：起始剂量 3 5mg/kg/d（分两次），建议疗程不超过 2年，或进行间断治疗。甲氨蝶呤： 10 15mg/week硫唑嘌呤： 50 100mg/d，从小剂量开始。 系统应用糖皮质激素： 推荐剂量 0.5mg/kg/d（以甲波尼松龙计） 生物制剂 Dupilumab：首次 600mg皮下注射，之后 300mg/2weeks皮下注射 Janus激酶抑制剂 Baricitinib:4mg/d Upadacitinib Tofacitinib:2次 /d 其他： 硫代硫酸钠、复方甘草酸苷针剂紫外线疗法 UVA1 : 适用于急性期控制症状 NB-UVB : 不推荐用于急性发作期 米氯平、普瑞巴林、帕罗西汀、纳曲酮等止痒药瘙痒的治疗抗微生物治疗 抗细菌治疗 治疗金黄色葡萄球菌： TCS、 TCI及 0.005%漂白粉浴治疗明显感染：短期系统性抗生素（青霉素类或第一代头孢类抗生素）或外用抗生素治疗 抗病毒治疗： 阿昔洛韦、伐昔洛韦等 抗真菌治疗： 外用或系统使用唑类抗真菌药物过敏源特异性免疗 尘螨过敏原特异性免疫治疗中医治疗 根据临床症状和体征进行辩证施治基础治疗 洗浴 ：温度 32C 37C，时间 5 10min（可加入次氯酸钠） 外用保湿润肤剂 ：恢复和保持皮肤屏障功能 改善环境： 避免外界刺激，宜居温度 18C 22C 食物干预： 避免致过敏食物， 避免接触过敏： 避免接触致敏物治疗方式AD严重度 SCOREAD重度 50分中度 25 50分轻度 0 24分阶梯治疗重度住院治疗 系统用免疫制剂 短期用糖皮质激素 Dupilumab单抗 紫外线疗法中度 外用 TCS 外用 TCI 湿包疗法 外用 TCS 外用 TCI 口服抗组胺药 紫外线疗法 抗微生物治疗轻度 相比于 2014版， 2020版诊疗指南对特应性皮炎不同程度病情有了明确的梯度治疗标准（基础、轻度、中度以及重度）。 患者主动维持治疗是治疗特应性皮炎很重要的部分 。中重度或易复发 AD患者皮损控制后，应过渡到长期 “ 主动维持治疗 ” ，即在易复发的原有皮损区每周 2次外用 TCS或 TCI 。 2020年 6月 Dupilumab单抗在中国获批， 2020版指南对刚获批的生物制剂使用较为保守，仅推荐在重度 AD患者使用； 2021年 特应性皮炎的合理用药指引 中 Dupilumab单抗已推荐在中度患者中使用，表明疗效与安全性已逐步得到医生与患者的认可。AD流行病学AD标准治疗AD创新药市场机会关键发现 保湿润肤 克立硼罗 Dupilumab单抗 克立硼罗 系统用免疫抑制剂 JAK抑制剂 紫外线疗法特应性皮炎 紫外线疗法 JAK抑制剂 保湿润肤*2021版广东省药学会首发 特应性皮炎的合理用药指引 治疗方案更新*2020版中国特应性皮炎诊疗指南中创新药治疗方案7AD流行病学AD标准治疗AD创新药市场机会数据来源：广东省药学会 特应性皮炎的合理用药指引 ，东吴证券研究所中国 AD标准治疗流程轻度 ADSCORAD25中效或强效 TCS 1-2周 +保湿润肤超强 TCS+保湿润肤磷酸二酯酶 4抑制剂软膏（ PDE-4）or TCI+保湿润肤没有缓解或消除没有缓解或消除没有缓解或消除 咨询医生已缓解或消除弱效 TCS or TCI q2w维持治疗+保湿润肤已缓解或消除中弱效 TCS orTCI q2w维持治疗+保湿润肤已缓解或消除PDE-4抑制剂 orTCI q2w维持治疗+保湿润肤中度 AD25SCORAD50 重度接受住院治疗关键发现 现阶段轻度 AD治疗仍以激素类药物 (TCS/TCI)为主， PDE-4抑制剂克立硼罗 主要作为激素治疗无效后的二线用药。 标准治疗流程在中度与重度 AD治疗上并未做严格区分，中重度 AD治疗过程相似。 中重度 AD患者在治疗无效后，依次经历激素类药物、紫外线疗法、系统免疫抑制剂、生物制剂 /JAK抑制剂治疗 。 生物制剂与 JAK抑制剂 在中重度 AD治疗过程中线数偏后，待疗效与安全性得到临床验证后有望向前线治疗推进。参考 2021版广东省药学会发布的 特应性皮炎的合理用药指引 8特应性皮炎 中度 维持治疗 外用糖皮质激素（ TCS） （每日两次） 强 效： 0.1%安西奈德、 0.05%强效倍他米松、 0.05%倍他米松、 0.25%去羟米松、 0.05%去羟米松、0.05%醋酸双氟拉松 、 0.05%醋酸氟轻松 、 0.1%哈西奈德 中 效： 0.1%戊酸倍他米松、 0.1%氯可托龙、 0.05%氟氢缩松 、 0.005%丙酸氟替卡松、 0.1%糠酸莫米松、0.1%曲安奈德 0.05%去羟米松、 0.025%醋酸氟轻松 钙调神经磷酸酶抑制剂（ TCI） （每日两次） 轻度 -中度 ： 1%吡美莫司乳膏 中度 -重度 ： 0.03%、 0.1%他克莫司软膏 Crisaborole (Eucrisa) （每日两次）：适用于至少 2 岁的轻度至中度 AD 患者 稀释过的漂白水浴 （每周两次） 湿包法（ WWT）： 是一种快速降低 AD严重程度的方法 Dupilumab： 用于治疗 12 岁及以上反应不充分或不能耐受标准治疗的中度至重度特应性皮炎患者轻度 维持治疗 外用糖皮质激素（ TCS） （每日两次） 中 效： 0.1%戊酸倍他米松、 0.1%氯可托龙、 0.05%去羟米松、 0.025%醋酸氟轻松、 0.05%氟氢缩松、0.05%丙酸氟替卡松、 0.005%丙酸氟替卡松、 0.1%糠酸莫米松、 0.1%曲安奈德 低 -中效： 0.1%丁酸氢化可的松、 0.2%戊酸氢化可的松、 0.1%泼尼卡酯 低 效： 0.05%阿克美他松丙酯、 0.05%地索奈德、 0.01%醋酸氟轻松维持治疗 每日两次 保湿润肤剂 每日一次用 温水和不含皂基的洗面奶 清洗患处 5-10min重度AD流行病学AD标准治疗AD创新药市场机会 维持治疗 外用糖皮质激素（ TCS） （每日两次） 强 效： 0.1%安西奈德、 0.05%强效倍他米松、 0.05%倍他米松、 0.25%去羟米松、0.05%去羟米松、 0.05%醋酸双氟拉松 、 0.05%醋酸氟轻松 、 0.1%哈西奈德 钙调神经磷酸酶抑制剂（ TCI） （每日两次） 中度 -重度 ： 0.03%、 0.1%他克莫司软膏 Dupilumab： 用于治疗 12 岁及以上反应不充分或不能耐受标准治疗的中度至重度特应性皮炎患者 系统性免疫抑制剂： 环孢霉素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤 系统性全身糖皮质激素： 短期的全身性皮质类固醇可以帮助缓解严重的症状，但不建议长期使用 稀释过的 漂白水浴 （每周两次） 湿包法（ WWT）： 是一种快速降低 AD严重程度的方法美国 AD标准治疗方法关键发现 AAD指南和中国指南均强调 AD 是一个慢性的易复发皮肤疾病，需要长期治疗（主动维持治疗）、阶梯治疗以及系统综合管理。 AAD指南中将外用糖皮质激素分为 7级功效，而中国指南分为 4级，分别为 超强效、强效、中效以及弱效 。 AAD指南中将外用糖皮质激素（ TCS） 作为治疗特应性皮炎的一线治疗方式；钙调神经磷酸酶抑制剂（ TCI） 为中至重度 AD的二线治疗手段，也可与 TCS联用成为一线治疗方式。 自 AAD和 AAAAI分别于 2014年和 2013年发布的 AD指南以来， AD治疗模式发生了许多变化，包括 由美国 FDA批准的 Crisaborole软膏 (2%)用于治疗轻度至中度特应性皮炎，以及 Dupilumab用于治疗中度至重度特应性皮炎。 在 AAAAI发表的一份关于中至重度特应性皮炎治疗方法的多学科共识声明强调， 当中重度 AD局部治疗无效时， Dupilumab单抗 可以 成为成人中重度特应性皮炎的一线全身性治疗方式。数据来源： American Health & Drug Benefits，东吴证券研究所*AAD：美国皮肤科学会； AAAAI：美国过敏、哮喘和免疫学学会9特应性皮炎的主要评价指标数据来源： Nature Reviews Drug Discovery ，东吴证券研究所评价指标 内容介绍Scoring atopicdermatitis(SCORAD)1） SCROAD是受疾病影响面积和疾病严重程度的综合指标；2）身体表面（ BSA） 被分成 8个区域，头颈部、双臂被赋予 9%，双腿、躯干前部和后部被赋予 18%，会阴部被赋予 1%；3）疾病严重程度以 6个皮肤过敏症状来评价 ，分别是：红斑、水肿或丘疹、渗出或结痂、剥蚀、苔藓化或痒疹、干燥，评分范围 0-3（ 0=无，1=轻度， 2=中度， 3=重度）；4） BSA的总和除以 5和严重程度乘以 3.5后得到总评分（范围 0-83），总评分小于 15为轻度， 15-40为中度， 40以上为重度；5）患者评分也可以包括在评分之内，包含患者对瘙痒和睡眠缺失的主观评价（各 10分），使总评分最高可达 103分；6） SCORAD评分下降 50%被认为是具有临床意义的 ， SCORAD50即患者中出现 SCORAD评分下降 50%的比例Eczema area andseverity index (EASI) 1） EASI是受疾病影响面积和疾病严重程度的综合指标；2）体表面积（ BSA） 被分成 4个区域，头部、躯干、上肢和下肢，每个区域根据影响面积赋予 1-6分（ 1分 =10% BSA ， 6分 =90-100% BSA) ;3） 4个过敏症状（红斑、浸润或丘疹、剥蚀、苔藓化或痒疹）赋子 0-3分（ 0=无， 1=轻度， 2=中度， 3=重度）；4）过敏症状的评分之和乘以区域面积的评分 ，然后乘以体表面积权重的常数即为 EASI总评分（ 范围 0-72）；5） EASI评分下降 50%被认为是具有临味意义的 ， EASI50/75/90即患者中出现 EASI评分下降 50/75/90%的比例；6） EASI这个综合指标排除了主观评分，参考了银屑病面积和严重程度评分 ( PASI)Investigator globalassessment (IGA)1） IGA是研究者对特应性皮炎严重程度的整体评价 ，范围 0-5分（ 0=无， 1=几乎无， 2=轻度， 3=中度， 4=重度， 5=非常严重）；2） 患者达到 IGA 0/1 表明治疗有相当高的有效性，且这部分患者的比例可以作为响应率的指标Pruritus numericalrating scale (NRS)1） NRS是一个患者报告 ( PRO)的瘙痒程度主观指标；2） 瘙痒的程度以 0-10分评价（ 0=无症状， 10=能想象到的最严重的症状）Dermatology Life Quality Index（ DLQI）1） DLQI是一个经 10个问题验证的、用来衡量皮肤问题对参与者的影响程度的肤疾病生活质量指标；2）涵盖了 6个领域，包括症状和感觉 (Q1和 Q2)、日常活动 (Q3和 Q4)、休闲 (Q5和 Q6)、工作和学校 (Q7)、个人关系 (Q8和 Q9)和治疗 (Q10)，每个问题评分范围 0-3分（ 0=无， 1=影响一点点， 2=影响很多， 3=影响非常多，未回答或不相关的回答得分为 0）；3）总评分范围从 0(“ 对参与者的生活没有影响” )到 30(“ 对参与者的生活影响非常大” )，与 Baseline相比 4个点的变化被认为是临床重要差异的最小阈值。基线值的负面变化表明皮肤问题对参与者生活的影响较小AD流行病学AD标准治疗AD创新药市场机会10113、中国特应性皮炎创新药研发现状12IL-4R成为治疗中重度 AD的核心靶点数据来源： Clinical Trials，医药魔方， Nature Reviews Drug Discovery，东吴证券研究所AD流行病学AD标准治疗AD创新药市场机会 IL-4R是 IL-4与 IL-13受体的共同亚基 ， 在 Th2型炎症通路激活过程中扮演重要角色 。 IL-4与 IL-13是 Th2型炎症通路中关键细胞因子 ， 对下游诱导 B细胞血清型转变进而产生 IgE抗体具有决定性作用 。虽然 IL-4与 IL-13仅有 25%的氨基酸同源性 ， 但是它们的受体复合物却同时拥有亚基 IL-4R， 后者通过形成两种不同的异源二聚体受体复合物介导 IL-4和 IL-13的生物学功能 。 当 IL-4与 IL-13结合 I型 /II型受体后 ， 激活下游的 JAK-STAT通路 ， 进而调节细胞的生长 、 分化与凋亡过程 。 相较于 IL-4与 IL-13的单靶点功能 ， 靶向 IL-4R的抗体可同时阻断 IL-4与 IL-13两条通路 ， 对Th2细胞 ， 以及下游的嗜酸性粒细胞 、 肥大细胞 、 嗜碱性粒细胞的增殖都有较好的抑制作用 ， 对多种 II型炎症通路诱导的疾病都具备治疗效果 ， 适应症更为广谱 。 IL-4R具有类似 “ 双靶点 ” 的创新机制 ， 多家企业已针对 IL-4R进行产品布局 。 全球范围内目前只有 1款产品上市 ， 8款产品处于临床试验阶段 。 2017年 3月 28日 ， 赛诺菲和再生元研发的 Dupilumab单抗获 FDA批准上市；这是 FDA批准的首个抗 IL-4R单抗 ， 也是首个用于治疗中重度 AD的生物制剂 。康诺亚的 CM310于 2022年 2月 28日进入成人中重度 AD的 III期临床 。 除此之外 ， 进度较快的产品有康 乃 德的 CBP-201(II期 )、 阿 斯 利康 的 PRS-060(II期 )、 康 方 生物的 AK120(II期 )与 荃 信生物的QX005N(I/II期 )。产品 药企 靶点 地点 适应症 最快进展 获批时间/ 首次公示时间 试验编号成人中重度A D 批准上市 2 0 2 0 / 0 6 / 2 2 C T R 2 0 1 8 1 3 8 61 2 岁及以上患者中重度A D 批准上市 2 0 2 1 / 0 9 / 0 7 -6 岁及以上患者中重度A D 批准上市 2 0 2 2 / 0 2 / 1 8 -全球 成人中重度A D 批准上市(FD A ) 2 0 1 7 / 0 3 / 2 8 N C T 0 2 2 7 7 7 6 9 C M 3 1 0 康诺亚 I L - 4 R 中国 中重度A D III期 2 0 2 2 / 0 2 / 2 8 C T R 2 0 2 2 0 3 2 6中国 中重度A D II期 2 0 2 0 / 1 1 / 2 0 C T R 2 0 2 0 0 2 0 6全球 中重度A D II期 2 0 2 0 / 0 7 / 1 7 N C T 0 4 4 4 4 7 5 2M G - K 1 0 麦济生物 I L - 4 R 中国 中重度A D I b 期 2 0 2 1 / 0 8 / 1 0 C T R 2 0 2 1 1 9 5 4Q X 0 0 5 N 荃信生物 I L - 4 R 中国 中重度A D I b / I I 期 2 0 2 1 / 0 8 / 1 2 C T R 2 0 2 1 1 9 9 6611 三生国建 I L - 4 R 中国 中重度A D I期 2 0 2 1 / 0 8 / 0 4 C T R 2 0 2 1 1 9 1 3A K 1 2 0 康方生物 I L - 4 R 中国 中重度A D I期 2 0 2 1 / 0 8 / 2 0 C T R 2 0 2 1 2 0 3 3S H R - 1 8 1 9 恒瑞 I L - 4 R 中国 中重度A D I期 2 0 2 1 / 1 2 / 0 1 C T R 2 0 2 1 3 1 0 7中国D u p ilu m a b再生元/赛诺菲I L - 4 R C B P - 2 0 1 康乃德生物 I L - 4 R IL-4R靶点的有效性得到了临床验证 ， 已成为治疗中重度 AD的最佳靶点 。 Dupilumab单抗无论是单药治疗还是与 TCS联用 ， 相较于安慰剂均显示出极佳的疗效：临床试验第 16周时 EASI-75响应率分别 (Dupilumab单抗 vs. 安慰剂 ） 48.10% vs. 11.9%(单药 )， 68.9%vs. 23.2%(TCS联用 )。康诺亚的 CM310单药治疗第 16周时 EASI-75响应率为 73.10%vs.18.2%。IL-4R靶点药物可大幅改善患者生存质量 ， 具有强大的临床治疗潜力 。IL-4R亚基在 Th2型炎症通路中的作用 流行病学数据显示 ， 中重度 AD患者中有近一半以上为儿童及青少年 ， 18岁及以下年龄段占据较大的市场空间 。 Dupilumab单抗在中国已获批 6岁及以上儿童青少年中重度 AD适应症 ， 安全性已得到了监管机构的认可 。IL-4R靶点药物未来较容易渗透至低年龄层 AD患者人群 ， 获得更大的市场空间 。IL-4R的靶点竞争格局13IL-4R靶点药物具有显著的疗效与安全性数据来源： Clinical Trials，医药魔方，东吴证券研究所AD流行病学AD标准治疗AD创新药市场机会治疗方案 涉及标的 靶点 临床阶段 临床试验编号 试验地区 患者分组 患者基线患者人数(人 )IGA0/1且较基线下降 2相较安慰剂疗效IGA0/1相较安慰剂疗效EASI-75 相较安慰 剂疗效 3级 TEAE及 SAE 常见 TEAEDupilumab赛诺菲 /再生元IL-4RPhase IIINCT02277769美国、欧洲、中国香港、韩国300mg 每周 平均年龄 38.3 岁；51.6% IGA = 3 分，48.3% IGA = 4； EASI =33.0239 36.40% 27.90% - - 48.10% 36.20% SAE： 3%vs.2%vs.6%；不良事件引发脱组率：1%vs.1%vs.2%TEAE： 66%vs.65%vs.72%；注射不良反应： 13%vs.14%vs.6%;结膜炎： 4%vs.4%vs. = 4 患者百分比30 0mg qw 36 . 40 % 48 . 10 % 61 . 10 % 30 . 50 % - 4 8 . 3 0 % 39 . 00 % 30 0mg q2w 36 . 10 % 44 . 20 % 65 . 20 % 30 . 00 % - 44 . 30 % 36 . 00 %安慰剂 8. 50 % 11 . 90 % 22 . 00 % 7. 20 % - 15 . 40 % 9. 50 %组别 T E A E S A E D e a t h 脱组率 注射不良反应率 结膜炎上呼吸道感染 头痛300mg q w 66. 00% 3. 00% 1例 1. 00% 1 3 . 0 0 % 4. 00% 4. 00% 9. 00% 300mg q 2w 65. 00% 2. 00% 1例 1. 00% 14. 00% 4. 00% 3. 00% 8. 00%安慰剂 72. 00% 6. 00% 0例 2. 00% 6. 00% = 4 患者百分比30 0mg qw + T C S 39 . 20 % 63 . 90 % 78 . 10 % 43 . 30 % - 5 7 . 1 0 % 50 . 80 % 30 0mg q2w + T C S 38 . 70 % 68 . 90 % 80 . 20 % 39 . 60 % - 56 . 60 % 58 . 80 %安慰剂+ T C S 12 . 40 % 23 . 20 % 37 . 50 % 11 . 10 % - 30 . 30 % 19 . 70 %组别 T E A E S A E De a t h 注射不良 反应率 过敏性结 膜炎 上呼吸道 感染 睑缘炎30 0mg qw 72 . 38 % 3. 81 % 1例 1 9 . 0 5 % 17 . 14 % 14 . 60 % 3. 49 % 30 0mg q2w 67 . 27 % 3. 64 % 0例 14 . 55 % 11 . 82 % 10 . 00 % 5. 45 %安慰剂 68 . 57 % 6. 35 % 0例 7. 62 % 6. 03 % 10 . 79 % 0. 95 % 安全性 Dupilumab单抗单药与 TCS联用可显著提高 EASI-75， EASI-50等指标 ， 联用具有较好的临床疗效；联用安全性也较好 ， 主要不良反应为注射不良反应与过敏性结膜炎Dupilumab单抗单药试验组与安慰剂组有效性数据对比Dupilumab单抗单药试验组与安慰剂组安全性数据对比Dupilumab单抗 +TCS试验组与安慰剂 +TCS组有效性数据对比Dupilumab单抗 +TCS试验组与安慰剂 +TCS组安全性数据对比15CM310疗效优于 Dupilumab单抗的国内首个 IL-4R靶向药物数据来源：康诺亚公司官网，东吴证券研究所CM310 Clinical trial Profile (NCT04805411)主要终点 : EASI-75入组患者数 : 120人地区：中国临床阶段 : Phase II CM310是康诺亚生物自主研发的 ， 中国首个获得 NMPA临床试验申请批准靶向 IL-4R的人源化抗体 。 通过靶向 IL-4R， CM310可双重阻断 IL-4与 IL-13信号传导 ， 对包括 AD在内的 II型炎症通路介导的疾病有较好的治疗效果 。 2022年 4月 ， CM310针对成人中重度 AD适应症进入 III期临床 ， 预计在 2022年下半年开展针对 12岁及以上青少年与成人的 III期临床 。 NCT04805398是一项在成人中重度 AD患者中探究 CM310临床疗效的 II期临床试验 ， 结果表明 CM310有效性与安全性均较高 ， 有望成为同靶点 “ Best in class” 产品 。NCT04805411临床试验结果分析 研究结果显示 ， 16周治疗后 ， 高剂量组与低剂量组 EASI-75受试者比例远高于安慰剂组 ；两个剂量组在其他疗效相关指标如 EASI-90、 EASI-50、 瘙痒数字评估表 (NRS)、 特应性皮炎累积的体表面积 (BSA)等均在第 16周观察到显著优于安慰剂组的效果 。入组患者基线： CM310高剂量（ 600-300mg） : EASI平均 26 CM310低剂量（ 300-150mg）： EASI平均 30 安慰剂组： EASI平均 26 安全性角度考虑 ， CM310高剂量组 、 低剂量组与安慰剂组 TEAE分别为 20.0%、 12.5%与 12.5%， TEAE均为 1级或 2级 ， 表明 CM310具有较好的安全性与耐受性 。AD流行病学AD标准治疗AD创新药市场机会组别 I G A = 0 / 1 I G A 较基线下降 2 E A S I - 7 5 E A S I - 5 0 E A S I - 9 0高剂量组 34 . 60 % 53 . 80 % 73 . 10 % 88 . 50 % 34 . 60 %低剂量组 32 . 40 % 61 . 80 % 70 . 60 % 82 . 40 % 32 . 40 %安慰剂组 9. 10 % 9. 10 % 18 . 20 % 51 . 50 % 9. 10 %组别 T E A E 3 T E A E 结膜炎高剂量组 20. 00% 0. 00% 1例 低剂量组 12. 50% 0. 00% 0例安慰剂组 12. 50% 0. 00% 1例 有效性 安全性 CM310针对成人中重度 AD适应症预计 2023年提交 BLA， 2024年上市； CM310疗效优于 Dupilumab单抗 （ EASI-75安慰剂组差值分别为 54.9%vs. 36.60%） ， 上市后有望实现国产替代快速放量 。CM310试验组与安慰剂组有效性数据对比 CM310试验组与安慰剂组安全性数据对比16JAK抑制剂海外产品进入中国市场，本土自研进入 III期临床数据来源： Clinical Trials，医药魔方，东吴证券研究所 JAK是一种非受体酪氨酸激酶 ， 在受到趋化因子 、 细胞因子和多种细胞表面受体刺激后被激活 ， 介导下游 STAT磷酸化 ， 并进一步影响细胞 DNA转录过程 。 JAK家族共包括 JAK1、 JAK2、 JAK3、 Tyk2四种蛋白 ， 其中 JAK1、 JAK3更多地负责免疫调节 。 JAK-STAT为免疫反应所必需的通路 ， 在炎症发生发展的过程中 ， JAK可能过度激活 ， 导致疾病进一步发展 。 JAK抑制剂可选择性抑制 JAK激酶 ， 阻断 JAK/STAT 通路 ， 抑制免疫系统的异常激活 ， 减少血清促炎因子水平的升高 。AD流行病学AD标准治疗AD创新药市场机会 截至 2022年 5月 ， 针对 AD适应症全球范围内共有 5款 JAK抑制剂获批；中国目前有 2款针对 AD治疗的 JAK抑制剂在 2022年先后上市 ， 分别为艾伯维的 Upadacitinib与辉瑞的 Abrocitinib。 恒瑞的 JAK1抑制剂 SHR0302目前已进入 III期临床 。药品名称 涉及标的 靶点类型 给药方式 地点 最快进展 获批时间 /首次公示时间Delgocitinib Japan Tobacco JAK 外用 日本 获批上市 2020/01/23Baricitinib Eli Lilly/Incyte JAK1/JAK2 口服 欧盟 获批上市 2020/10/27Upadacitinib AbbVie JAK1 口服欧盟 获批上市 2021/08/24美国 获批上市 2022/01/14中国 获批上市 2022/02/18Ruxolitinib Incyte/Novartis JAK1/JAK2 外用 美国 获批上市 2021/09/21Abrocitinib Pfizer JAK1 口服欧盟 获批上市 2021/12/10美国 获批上市 2022/01/14中国 获批上市 2022/04/11SHR0302 恒瑞医药 JAK1 外用 /口服 中国 Phase III 2021/07/28ATI-1777 Aclaris Therapeutics JAK1/JAK3 外用 美国 Phase II 2020/09/30Jaktinib 泽璟制药 JAK1/JAK2/JAK3 口服 中国 Phase II 2020/11/26LNK01001 凌科药业 /先声药业 JAK1 口服 中国 Phase II 2021/12/21JAK抑制剂的靶点竞争格局17数据来源： Clinical Trials，医药魔方，东吴证券研究所口服 JAK抑制剂疗效好，安全性问题严峻治疗方案 涉及标的 靶点 临床阶段 临床试验编 号 临床阶段 试验地区 患者分组 患者基线患者人数(人 )IGA0/1且较基线下降2相较安慰剂疗效 EASI-75相较安慰剂疗效安全性Baricitinib（欧盟获批上市）礼来JAK1/JAK2 Phase IIINCT03435081 Phase III美国、加拿大Baricitinib高剂量 2mg， QD年龄 18岁；患病 12月； IGA3；EASI16； BAS10%;146 24.00% 18.60% 29.50% 21.30%FDA黑框警告，严重感染、肿瘤与血栓Baricitinib低剂量 1mg， QD 147 12.90% 7.50% 12.90% 4.70%安慰剂 147 5.40% 8.20%NCT03428100 Phase III美国、欧洲、日本、巴西等Baricitinib高剂量 (4mg， QD） +TCS平均年龄 36.6岁；平均BMI=26.99；平均 AD持续时间 23.5年；平均EASI=30.7
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