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掘金前列腺癌市场，国产二代 AR拮抗 剂迎来春天2022/6/13 “从临床未满足需求出发”系列报告之一财通证券研究所分析师 张文录SAC证书编号： S联系人 华挺报告看点 国内前列腺癌患病人数增长迅速，然而前列腺癌用药与海外主流用药仍有代差。 国外主要用药以恩扎卢胺为代表的第二代 AR拮抗剂，而国内 2018年主要用药仍为阿比特龙（ 21%， 8.4亿元）、比卡鲁胺（ 20%， 8.06亿元）、多西他赛（ 18%， 7.14亿元），三者占比合计接近 60%。 随着海外主流用药恩扎卢胺等二代 AR拮抗剂引入，国内前列腺癌用药格局将持续优化。 目前国内前列腺癌患者可及药物中国外重磅药物基本配齐，但是由于进入国内时间较短、价格较高等原因导致部分重磅药物放量较缓。 2019-2020年间并无销售新星诞生，市场结构与 2018年差距不大，第二代 AR拮抗剂仍处于导入阶段。 新药获批 +医保降价 +仿制药蠢蠢欲动，第二代 AR拮抗剂蓄势待发。 2019年底上市的恩扎卢胺 2021年实行医保价格，价格降幅达到 80%，有望带来恩扎卢胺快速放量； 2021年 8月豪森制药的恩扎卢胺仿制药获批上市，大约到 2023年 恩扎卢胺市场将会形成 4+家仿制药 &1家原研格局 。此外，阿达帕胺和达罗他胺也在 2020-2021年陆续在国内上市，增加患者 NHT治疗的选择。 多款本土第二代 AR拮抗剂产品即将获批上市，将大大提高第二代 AR拮抗剂的渗透率 。值得注意的是，国内多家药企正在进行 /已完成原创第二代 AR拮抗剂的 III期临床，进度较快的是恒瑞药业、海创药业和开拓药业，有望于今明年陆续上市，届时将大大提高第二代 AR拮抗剂的渗透率。 针对 NHT耐药的 mCRPC患者的疗法探索也在不断进行， PARP抑制剂 +NHT联合疗法、 AR靶向的新型疗法（ PROTAC、 RNAi等）的临床试验也在顺利推进中，有望为 NHT耐药患者带来更多的治疗选择。风险提示：新药研发不及预期、销售推广不及预期、疫情反复影响。 2目录 前列腺癌简介：国内患病人数高速增长 前列腺癌用药格局分析：国内即将迎来第二代 AR拮抗剂春天 AR靶向治疗：去势抵抗前列腺癌 CRPC治疗难题的重大突破 当下的未满足需求： AR靶向治疗耐药后治疗选择有限 相关标的：布局第二代 AR拮抗剂的领军企业3A 前列腺癌简介：国内患病人数高速增长5资料来源： NCI，财通证券研究所1.1 前列腺癌：男性生殖系统常见恶性肿瘤 前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤。 前列腺大小和形状类似一个胡桃，位于骨盆下部、膀胱下方和直肠前面。前列腺癌的病因尚不明确，多数研究认为，当体内的雄激素失调时，就容易发生前列腺癌。 前列腺癌可分为 阶段。 期仅在前列腺中发生癌症； A 期时癌细胞扩大，仅位于前列腺的一侧； A 期时癌细胞扩大，分布于前列腺的两侧； 期时癌细胞可能已经扩散至精囊或附近的组织或器官； 期时癌症已扩散至附近的淋巴结。 前列腺癌早期症状不明显， 当疾病发展到晚期时，会出现明显的排尿困难、血尿、尿频、尿急、夜尿增多等症状，如果有骨转移，则可能出现腰部疼痛、腿部疼痛等，严重的还会出现瘫痪。图 1：男性生殖系统结构 图 2：前列腺癌发展阶段1.2 前列腺癌不再“特供”欧美，中国患者人数高速增长6图 3： 2020年全球癌症新发病例数前十的癌症类型资料来源： IARC， Frost&Sulliven，财通证券研究所 前列腺癌为全球三大癌种之一。 根据 WHO 统计显示 ， 2020 年全球新发前列腺癌 141万例 ，发病率仅次于乳腺癌 、 肺癌和结直肠癌，位于第 4 位；前列腺癌死亡病例 37.5 万例，占全身恶性肿瘤的 3.8%，死亡率位居第 8 位。 中国前列腺癌患者数处于高速增长期。 根据 Frost&Sulliven 统计， 2016年中国前列腺癌患者数为 17万人， 2020年增长至 44万人，年复合增长率达 26.8%，预计 2025年将增长至 108万人；美国前列腺癌患者数远超中国， 2020年达 384万人，主要原因在于 中国对于前列腺癌的早期筛查和诊断与发达国家存在较大差距 ，近些年随着国内筛查和诊断技术的推进和人口老龄化，覆盖人群逐渐扩大，导致统计患者数呈快速上升的状态。图 4：中国和美国前列腺癌患者数（万人）1.3 遗传、年龄、生活方式：诱发前列腺癌的重要因素7图 6： 2017年中国不同年龄组前列腺癌发病率和死亡率（ 1/10万）资料来源： JNCCN， 医学新知 ，财通证券研究所 遗传是前列腺癌发病的重要因素。 流行病学显示，直系亲属患有前列腺癌，其本人换前列腺癌的风险会增加一倍以上， 2个或以上直系亲属患前列腺癌，相对风险会增至 511倍，有前列腺癌家族史的患者比无家族史的患者确诊年龄早 67年。此外，有临床研究显示，有 15.6%的患者存在胚系基因致病性突变，包括 BRCA2、 ATM、 PALB2、 MSH2等。 前列腺癌高发年龄在 65岁以上 。 据 医学新知 报道， 2017年中国 1549岁人群中，前列腺癌发病率仅 1.03/10万， 6569岁人群发病率达 91.21/10万，并且随着年龄的继续增长，发病率和死亡率呈快速上升的趋势。 中国近些年老龄化程度加剧，是导致前列腺癌发病率持续上升的重要原因。 此外， 地理环境及饮食习惯等外源性因素 也影响前列腺癌的发病，过多摄入红肉和脂肪有增加肿瘤发生的风险。图 5： 151例患者中 15个基因中 152个突变的分布1.3 惰性癌种但隐匿性强，晚期生存率低8图 8： 中美前列腺癌患者五年生存率资料来源： JNCCN， 医学新知 ，财通证券研究所 前列腺癌相较于其他肿瘤而言属于惰性癌，即癌细胞本身生长相对较为缓慢 ,且不易发生侵袭、转移、浸润，早期发现有望达到治愈。欧美由于前列腺癌筛查技术发展较为成熟且意识到位，因此初诊患者中早期肿瘤比例高达 81%，因此提高欧美前列腺癌患者的生存期，其 5年生存率高达 97%。 同时前列腺癌还具有高隐匿性的特点，即发病早期临床症状不明显，需要定期进行筛查才能发现；出现如 排尿困难、血尿、尿频、尿急、夜尿增多等症状时，往往已经达到晚期，治疗选择较少且预后较差，生存期较短。 目前我国由于早期筛查仍不够成熟，初诊患者中晚期患者比例高达 67%，是美国的 3.53倍；因此，我国前列腺癌患者的 5年生存率也显著低于美国（ 97%），仅有 69.2%。图 7：中美前列腺癌发病类型对比33%81%67%19%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%中国 美国早期 晚期69%97%0%20%40%60%80%100%120%中国 美国1.3 前列腺腺癌是主要病理类型9表 1： 前列腺癌分级分组资料来源：前列腺癌诊疗指南（ 2022年），财通证券研究所 根据 WHO出版的 泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学 讲述，前列腺癌病理类型包括腺癌 (腺泡腺癌 )、导管内癌、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌以及神经内分泌肿瘤等。其中 前列腺腺癌占主要部分 ，也是通常所说的前列腺癌。 WHO提出前列腺癌分级分组系统根据 格利森总评分和疾病危险程度 分为 5个不同的组别： ISUP1级 ISUP5级。 前列腺癌分期采用 TNM分期系统 ，用于指导选择治疗方法和评价预后。主要通过 直肠指诊（ DRE）、 PSA、穿刺活检阳性针数和部位、核素全身骨显像、前列腺 MRI或前列腺 CT以及淋巴结清扫 来明确临床和病理分期。表 2：前列腺癌 TNM分期系统ISUP分级 具体表现ISUP 1级 格利森评分 6,仅由单个分离的、形态完好的腺体组成。ISUP 2级 格利森评分 3+4=7,主要由形态完好的腺体组成 ,伴有较少的形态发育不良腺体 /融合腺体 /筛状腺体组成。ISUP 3级 格利森评分 4+3=7,主要由发育不良的腺体 /融合腺体 /筛状腺体组成 ,伴少量形态完好的腺体。ISUP 4级格利森评分 4+4=8、 3+5=8、 5+3=8,仅由发育不良的腺体 /融合腺体 /筛状腺体组成 ;或者以形态完好的腺体为主伴少量缺乏腺体分化的成分组成 ; 或者以缺少腺体分化的成分为主伴少量形态完好的腺体组成。ISUP 5级 格利森评分 910,缺乏腺体形成结构 (或伴坏死 ),伴或不伴腺体形态发育不良 /融合腺体 /筛状腺体。分期 表示情况及检测方式T分期 表示 原发肿瘤 的局部情况，主要通过 DRE、前列腺 MRI、前列腺穿刺阳性活检数目和部位确定N分期表示 区域淋巴结 情况， CT、 MRI 及超声检查可明确，临床分期低于 T2、 PSA 20ng/ml 和格利森评分 6 的患者淋巴结转移的概率小于 10%。通过开放途径或腹腔镜进行盆腔淋巴结清扫能从病理上准确了解淋巴结转移情况。M分期主要表示 有无远处转移 。 包括盆腔以外的淋巴结转移，骨转移或者其他器官转移。核素全身骨显像是诊断骨转移的主要检查方法。患者前列腺癌确诊后，尤其对格利森评分 7或PSA 20ng/ml 的患者，应行骨显像检查，骨显像发现骨可疑病灶时可选择 X 线检查、 MRI 或 /和 CT 等检查明确诊断。1.4 前列腺癌诊疗闭环：早期筛查 -诊断分级 -治疗10表 3：前列腺癌临床诊断方法资料来源：前列腺癌诊疗指南（ 2022年），财通证券研究所 PSA是监测筛查和早期诊断的主要方式。 PSA 是前列腺腺泡和导管上皮细胞合成分泌的一种具有丝氨酸蛋白酶活性的单链糖蛋白，主要存在于精液中，参与精液的液化过程。正常生理条件下， PSA 主要局限于前列腺组织中，血清中 PSA 维持在低浓度水平， 当前列腺发生癌变时，大量 PSA进入机体的血液循环使血清中 PSA 升高 。 PSA4ng/mL为异常。 临床诊断方法主要为 DRE、前列腺 MRI、 PET-CT和前列腺穿刺活检。诊断方法 具体方式直肠指诊（ DRE） 前列腺癌的典型表现是可触及前列腺坚硬结节，边界欠清，无压痛。若未触及前列腺结节也不能排除前列腺癌，需要结合 PSA 及影像学检查等综合考虑。 DRE在患者抽血实验室检查 PSA 后进行。前列腺 MRIMRI 检查是 诊断前列腺癌及明确临床分期的最主要方法之一 。前列腺 MRI 可显示前列腺癌外周包膜的完整性、是否侵犯前列腺周围脂肪组织、膀胱及精囊等器官；预测包膜或包膜外侵犯的准确率达70% 90%，有无精囊受侵犯的准确率 90%； MRI 可显示盆腔淋巴结受侵犯情况及骨转移病灶，对前列腺癌的临床分期具有重要的作用。PET-CT碳 -11 胆碱正电子发射计算机体层成像 （ PET-CT）已被用于 检测和区分前列腺癌和良性病变 。这项技术在生化失败再分期患者中的敏感性和特异性分别为 85%和 88%。碳 -11 胆碱 PET-CT 可能有助于检测这些患者中的 远处转移 。前列腺穿刺活检前列腺穿刺指征包括： DRE 发现前列腺可疑结节，任何 PSA 值；经直肠超声或 MRI 发现可疑病灶，任何 PSA 值； PSA 10ng/ml； PSA 4 10ng/ml，游离 PSA/总 PSA 比值可疑或 PSA 密度值可疑。前列腺穿刺活检建议在 MRI评估后进行。1.4 前列腺癌诊疗闭环： 早期筛查 -诊断分级 -治疗11图 9：中国及美国 mCRPC患者数（万人）资料来源： Frost&Sulliven，财通证券研究所 前列腺癌根据进展情况可分为局限性前列腺癌、转移性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌（ CRPC）。 在欧美人群中，转移性前列腺癌仅占新发前列腺癌的 5%6%，而 在中国，这一比例高达 54%，主要原因在于早期筛查和诊断的落后 。 mCRPC是造成前列腺癌患者死亡的主要原因。 前列腺癌患者中 70%80%会发生骨转移，目前主要治疗方法为雄激素剥夺治疗（ ADT），经过 ADT后疾病依然进展的前列腺癌被称为 去势抵抗性前列腺癌（ CRPC），内分泌治疗 1824个月之后，几乎所有前列腺癌患者最终都会发展为 CRPC ，而 转移性去势抵抗性前列腺癌（ mCRPC）是造成患者死亡的主要原因 。 中国 mCRPC患者数增速远超美国。 根据 Frost&Sulliven统计， 2020年中国 mCRPC患者数达 12万人， 20162020年复合增长率达24.5%，同期美国年复合增长率仅 1.5%。图 10：前列腺癌疾病进展模式1.4 前列腺癌诊疗闭环： 早期筛查 -诊断分级 -治疗12图 11：前列腺癌治疗方案资料来源：前列腺癌诊疗指南（ 2022年），财通证券研究所 局限性前列腺癌 根据肿瘤发展情况，通常采取手术切除、放射性治疗、冷冻消融治疗等。 当癌症进一步发展为 转移性前列腺癌 时，通常采取雄激素剥夺治疗（ ADT）或 ADT联合药物，包括化疗、靶向药物等。 目前 CRPC患者治疗方案有限，常见疗法包括化疗和内分泌疗法。 对于疾病进展为 转移性趋势抵抗（ mCRPC） 患者，目前主要治疗方案包括化疗和新型内分泌药物，如阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺等；其余包括肿瘤疫苗、 PI3K/AKT抑制剂、PARP抑制剂、放射性疗法、 PD-1等。局限性前列腺癌 观察等待与主动监测 根治性前列腺切除术 外放射治疗 近距离放射治疗 质子治疗 冷冻消融（ CSAP） 高能聚焦超声（ HIFU）转移性前列腺癌 雄激素剥夺治疗（ ADT） ADT与药物联合治疗 化疗 阿比特龙 恩扎卢胺 阿帕他胺 比卡鲁胺或氟他胺 针对原发灶及转移灶的局部治疗去势 抵抗性前列腺癌（ CRPC） ADT联合药物 阿帕他胺 恩扎卢胺 达罗他胺非转移性去势抵抗性前列腺癌（ nmCRPC） 维持去势治疗 新型内分泌药物 ： 阿比特龙、恩扎卢胺 化疗：多西他赛、米托蒽醌 +泼尼松、卡巴他赛 肿瘤疫苗： Sipuleucel-T PI3K/Akt 通路抑制剂： Ipatasertib 二线治疗：卡巴他赛、阿比特龙、恩扎卢胺、镭 -223、 PARP抑制剂（奥拉帕利）、 粒子的放射性药物、 PD-1等转移性去势抵抗性前列腺癌（ mCRPC）B13前列腺癌用药格局分析：国内即将迎来第二代 AR拮抗剂春天2.1 全球前列腺癌药物市场的今天： AR靶向药物占据半壁江山14资料来源：强生、安斯泰来官网，财通证券研究所 纵观全球前列腺癌药物市场， AR靶向药物独占半壁江山，而其中恩扎卢胺占比 70%独领风骚。 根据 THE PROSTATE CANCER DRUG MARKET文献数据， 2020年全球 前列腺癌治疗药物市场大约 112亿美元，其中 56%为靶向 AR信号通路的治疗，大约 63亿美元。其中恩扎卢胺占据主要市场 ， 根据安斯泰来年报披露， 2020年恩扎卢胺全球销售额达到 43亿美元（ 4584亿日元 ，按 1日元 =0.0095美元汇率计算），占全部 AR靶向药物的 70%左右。 在一众 AR拮抗剂中，恩扎卢胺销售额遥遥领先， 2019年及以前恩扎卢胺销售额领先其他同类产品一个数量级 ， 2020年以后，阿帕他胺销售增长显著， 2019-2021复合增速接近 100%；比卡鲁胺作为第一代 AR拮抗剂，市场份额被第二代 AR拮抗剂吞食，销售额逐年下降。 与恩扎卢胺同为 mCRPC一线治疗用药的 阿比特龙全球销售峰值接近 35亿美元 ， 2019年受到仿制药冲击，销售额下降 20%，后逐年下降， 2021年销售额约为 20亿美元。图 13： AR拮抗剂销售变化趋势（亿美元）图 12：阿比特龙全球销售额变化趋势0.0010.0020.0030.0040.0050.0060.002017 2018 2019 2020 2021恩扎卢胺 阿帕他胺 达罗他胺 比卡鲁胺-40%-20%0%20%40%60%0102030402016 2017 2018 2019 2020 2021全球销售额（亿美元） yoy2.2 全球前列腺癌药物市场的明天： NHT+PARP抑制剂15资料来源： Nature，财通证券研究所表 4：处于 期临床的治疗前列腺癌药物图 14：治疗前列腺癌不同类别药物的市场销售额 根据 THE PROSTATE CANCER DRUG MARKET的预测， 2029年前列腺癌药物市场将持续扩容，达到 301亿美元。其中贡献市场增量的包括： 1） AR靶向药物，市场将持续扩大至 174亿美元，考虑到恩扎卢胺 2026年全球专利到期，未来 AR靶向药物的市场增量主要由阿帕他胺（ 2033年专利到期）和 靶向 AR的新兴疗法（如 PROTAC药物）贡献 ； 2） PARP 抑制剂，随着PARP抑制剂 +NHT用于一线治疗的临床证据持续累积，未来 PARP抑制剂用于前列腺癌治疗的市场将从 2020年的 1亿美元提升至 2029年的 48亿美元，预计将占据市场总销售额的 16%。 治疗前列腺癌药物研发管线丰富，靶点多样。 目前处于临床 III期的包括辉瑞和强生的两款 PARP抑制剂；诺华和 TelixPharmaceuticals的两款靶向前列腺特异性膜抗原（ PSMA）药物；以及靶向 AKT、 KIT、 TKI药物等。此外，备受瞩目的 AR降解剂 ARV-110即将在 2022年底开展关键注册性临床。产品 公司 靶点或作用机制Talazoparib (Talzenna) Pfizer PARPNiraparib (Zejula) Janssen PARP177Lu-PSMA-617 Novartis PSMATLX591 Telix Pharmaceuticals PSMAIpatasertib Roche AKTCapivasertib AstraZeneca AKTMasitinib AB Science KITCabozantinib Exelixis/Takeda/Ipsen TKIPembrolizumab (Keytruda) Merck & Co. PD1Nivolumab (Opdivo) BMS/Ono Pharmaceutical PD1Sabizabulin (VERU-111) Veru 微管蛋白抑制剂CAN-2409 Candel Therapeutics 溶瘤病毒2.3 国内前列腺癌药物市场的今天：主流用药仍以上一代药物为主16资料来源： Frost&Sullivan，药智网，财通证券研究所图 17：几款重要前列腺癌药物国内外上市时间图 15： 2018年国内前列腺癌药物市场结构 中国前列腺癌药物结构与国际相比仍有一定代差： 国外主要用药以恩扎卢胺为代表的第二代 AR拮抗剂，第一代 AR拮抗剂比卡鲁胺销售占比不及恩扎卢胺的 1/20（ 2020年 ）；阿比特龙受到仿制药冲击，市场空间也在急速下降，仅为恩扎卢胺的不到 60%（ 2020年）；化疗药物仅占 4.5%（ 2020年）。而国内 2018年主要用药仍为阿比特龙（ 21%， 8.4亿元）、比卡鲁胺（ 20%， 8.06亿元）、多西他赛（ 18%， 7.14亿元），三者占比合计接近 60%。 目前国内前列腺癌患者可及药物中国外重磅药物基本配齐 ，但是由于进入国内时间较短、价格较高等原因导致部分重磅药物放量较缓。 2019-2020年间并无销售新星诞生，市场结构与 2018年差距不大，仍以阿比特龙、比卡鲁胺、多西他赛为主，第二代 AR拮抗剂仍处于导入阶段，如 早在 2012年就已获得 FDA批准上市，国内 2019年 11月才获批上市，受限于高昂的定价（ 321元 /400mg）2020年样本医院销售额仅有 200万元，市场渗透率仍较低。21%20%18%15%13%8% 5%醋酸阿比特龙 比卡鲁胺 多西他赛 Leuprorelin戈舍瑞林 曲普瑞林 其他药物FDA获批 NMPA获批阿比特龙 2011 2015恩扎卢胺 2012 2019.11阿帕他胺 2018 2019达罗他胺 2019 2021图 16：国内可及前列腺癌药物A R 拮抗剂（第二代） 阿帕他胺 恩扎卢胺 达罗他胺CY P 17抑制剂 阿比特龙A R 拮抗剂（第一代） 比卡鲁胺Gn R H 受体拮抗剂/Gn R H 拮抗剂地加瑞克、亮丙瑞林、戈舍瑞林其他杨森制药 安斯泰来 拜耳 阿斯利康2.4 国内前列腺癌药物市场的明天：阿比特龙终将式微，第二代AR拮抗剂迎来春天17资料来源：药智网，财通证券研究所图 18：国内在研前列腺癌药物表 5：国内已递交恩扎卢胺仿制药上市申请的企业 新药获批 +医保降价 +仿制药蠢蠢欲动，第二代 AR拮抗剂蓄势待发。 2019年底上市的恩扎卢胺 2020年进入医保目录， 2021年实行医保价格，价格降幅达到 80%（ 321元 /40mg降至 69.6元 /40mg），有望带来恩扎卢胺快速放量； 2021年 8月豪森制药的恩扎卢胺仿制药获批上市，还有另外三家恩扎卢胺仿制药上市申请同时（ 2021年 3月）获得 CDE批准，有望于今明两年陆续获批，大约到2023年恩扎卢胺市场将会形成 4+家仿制药 &1家原研格局。此外，两款已在海外上市的第二代 AR拮抗剂阿达帕胺和达罗他胺也在2020-2021年陆续在国内上市，增加患者 NHT治疗的选择。 多款本土第二代 AR拮抗剂产品即将获批上市，将大大提高第二代 AR拮抗剂的渗透率 。值得注意的是，国内多家药企正在进行 /已完成原创第二代 AR拮抗剂的 III期临床，进度较快的是恒瑞药业、海创药业和开拓药业，有望于今明年陆续上市，届时将大大提高第二代 AR拮抗剂的渗透率。受理号 注册类型 受理时间 企业名称CYHS2100266 仿制 4 2021.3.10 沈阳红旗制药CYHS2100265 仿制 4 2021.3.10 四川科伦药业CYHS2100268 仿制 4 2021.3.10 齐鲁制药CYHS2000369 仿制 4 2020.6.2 江苏豪森（ 2021.8已获批）A R 拮抗剂（第二代） S H R 3 6 8 0 H C- 1 1 1 9 普克鲁胺CY P 1 7 抑制剂 L A E 0 0 1A R 拮抗剂（第一代）Gn R H 受体拮抗剂/Gn R H 拮抗剂醋酸戈舍瑞林缓释微球其他H P 5 0 1P R O T A CS R 0 6 3A S OK P G- 1 2 1P R O T A C恒瑞药业 海创药业 开拓药业 绿叶制药 来凯医药 瑞博生物 康朴生物2.4 国内前列腺癌药物市场的明天：阿比特龙终将式微，第二代AR拮抗剂迎来春天18资料来源：药智网，财通证券研究所图 20：阿比特龙集采及续标中标价格图 19：阿比特龙国内样本医院销售额 集采降价 +第二代 AR拮抗剂后浪来袭，阿比特龙市场将看齐国际市场进入负增长阶段。 尽管截止 2020年，阿比特龙国内市场仍保持增长，但 2020年 4月阿比特龙迎来首次集采，全国第二批集采落地执行，三家（正大天晴、成都盛迪、江西山香）中标。 2022年河南十三省集采续标中，阿比特龙中标价格在第二批集采基础上再降 80%（齐鲁制药中标）。可以预见的是，在未来第二代AR拮抗剂渗透率持续提高、抢占新诊患者以及复发患者市场，阿比特龙市场在集采降价影响下将大幅缩水，第二代 AR拮抗剂将超越阿比特龙成为占比最高的药物市场，向海外用药结构看齐。0%50%100%150%200%250%300%350%400%450%0246810122016 2017 2018 2019 2020销售额（亿元 ) yoy集采批次 规格 厂家 中标价格 （元） 供应省份第二批全国集采0.25g 正大天晴 23.3辽宁、黑龙江、上海、江苏、河南、湖南、广东、四川、云南、甘肃、新疆0.25g 成都盛迪医药 31.9 天津、内蒙古、吉林、浙江、安徽、 山东、广西、重庆、贵州、青海0.25g 江西山香药业 35.8 北京、河北、山西、福建、江西、湖 北、海南、西藏、陕西、宁夏河南等十三省联盟集采续标0.25g 齐鲁制药 7.12河南、山西、内蒙古、湖北、湖南、广西、海南、四川、贵州、青海、宁夏、新疆0.25g 江西山香药业 9.720.25g 印度瑞迪 9.790.25g 正大天晴 12.70.25g 山西振东 15.380.25g 成都盛迪医药 16.98C AR靶向治疗：去势抵抗前列腺癌 CRPC治疗难题的重大突破3.1 前列腺癌形成中的关键通路： AR信号通路20图 21：雄激素受体信号通路资料来源： 中国全科医学 ，财通证券研究所 雄激素受体（ AR）在前列腺癌的发生、发展中起重要作用。 前列腺是雄激素依赖性器官，其生长发育与 AR信号通路密切相关。当 AR与雄激素结合后引起 AR构象改变，从热休克蛋白复合体中解离并移动至前列腺间质和腺上皮细胞核中形成二聚体，与雄激素应答原件（ ARE）结合，调控一系列与前列腺癌细胞生长和生存的基因的转录与表达，包括 PSA。 雄激素的合成主要有两条通路 ： 1）下垂脑（分泌促性腺激素分泌激素 GnRH） 垂体（分泌促黄体生成素 LH） 睾丸（分泌睾丸素） 与前列腺细胞中的 AR结合； 2） 下垂脑（分泌促性腺激素分泌激素 GnRH） 垂体（分泌促肾上腺皮质激素ACTH） 肾上腺（分泌双氢睾酮 DHT） 与前列腺细胞中的 AR结合。 AR通路抑制剂通过减少循环睾酮及雄激素 -AR受体复合物，降低前列腺癌中的 AR活性 。目前靶向 AR通路的药物主要为 AR受体拮抗剂 和 CYP17酶抑制剂 。图 22：雄激素合成路径3.2 恩扎卢胺：唯一同时获批 nmCRPC/mCRPC的二代 AR拮抗剂21图 23：恩扎卢胺作用机制资料来源： Science， European Urology，财通证券研究所 恩扎卢胺（ Enzalutamide）是第二代非甾体类抗雄激素药物。 相比于第一代 AR抑制剂仅竞争性地结合 AR，恩扎卢胺 通过三重作用机制直接且强效地抑制 AR信号通路 ：与雄激素竞争性地结合 AR；抑制细胞核移位、核算附着和转录；影响 AR与DNA结合，阻止基因表达，其抗 AR活性比第一代强数倍。 恩扎卢胺是唯一在 nmCRPC/mCRPC均有获批适应症的新型分泌治疗药物，国内外治疗指南均推荐恩扎卢胺作为nmCRPC/mCRPC的一线标准治疗方案。 PREVAIL研究和 PROSPER研究证实，无论转移状态，恩扎卢胺均表现出 OS延长、rPFS或 MFS延缓、 PSA得到控制，并推迟化疗或后续治疗时间，有显著生存获益 。同时，恩扎卢胺是少数无需联合类固醇激素治疗的选择，相较于阿比特龙（需要与泼尼松联用来控制不良反应）具有显著安全性优势。 恩扎卢胺由 Medivation 公司（后由辉瑞收购）和安斯泰来 ( Astellas) 公司合作开发， 2012年获 FDA批准用于治疗 CRPC， 2019年在中国获批上市。图 24：恩扎卢胺获指南推荐用于 nmCRPC/mCRPC3.2 恩扎卢胺：唯一同时获批 nmCRPC/mCRPC的二代 AR拮抗剂22资料来源： Science， European Urology，财通证券研究所 恩扎卢胺对于 mCRPC患者疗效显著。根据 PREVAIL研究的 5年生存预测和安全性结果显示， 恩扎卢胺中位 OS优于安慰剂组（ 36M vs. 31M） ,死亡率风险降低 17%。 恩扎卢胺组的 2年、 3年和 5年生存率分别为 71%、 49%和 26%，安慰剂组分别为 62%、44%和 21%。 恩扎卢胺对于 nmCRPC患者同样表现出显著疗效， 可以延长高危 nmCRPC患者中位 MFS至 36.6个月，较安慰剂组延长了 21.9个约，降低转移或死亡风险 71%。图 26： PROSPER试验的 MFS结果图 25： PREVAIL试验的长期 OS结果3.3 阿比特龙：抗前列腺癌的重磅品种23图 27：阿比特龙临床研究结果资料来源： Lancet，财通证券研究所 阿比特龙（ Abiraterone）是由强生公司开发的 CYP17A酶不可逆抑制剂。 CYP17A酶是雄激素生物合成过程中的限速酶，存在于睾丸、肾上腺以及前列腺癌细胞中。阿比特龙同时靶向 17-羟化酶 /C17， 20-裂解酶（ CYP17A ），从而抑制残留的雄激素合成。 2011年获 FDA批准上市， 2015年被美国泌尿外科协会推荐用于治疗各种类型的 mCRPC患者，2015年 4月在中国获批上市。 阿比特龙临床试验疗效显著。 COU-AA-302研究对比了醋酸阿比特龙联合泼尼松和安慰剂联合泼尼松对于既往未接受化疗的 mCRPC患者的疗效。结果显示，与安慰剂相比， 醋酸阿比特龙显著延长患者中位总生存期（ OS）（ 34.7M vs. 30.3M） ，患者死亡风险下降 19%。 ABI-PRO-3002研究评估了醋酸阿比特龙联合泼尼松对比单纯泼尼松在亚洲 mCRPC患者中的疗效和安全性。结果显示，醋酸阿比特龙组中位至 PSA进展（ TTPP）时间尚未达到，泼尼松组为 3.8个月，降低 58%PSA进展风险 。3.4 阿帕他胺： nmCRPC困境的破局者24资料来源： European Urology， NEJM，财通证券研究所 阿帕他胺（ Apalutamide）是第二代 AR抑制剂 ，其结构与恩扎卢胺相似，同样具有三重作用机制，从而达到抑制 AR信号通路活化的目的。阿帕他胺 由美国强生公司通过收购 Aragon公司获得， 2018年在美国获批上市，仅 19个月之后就获得我国 NMPA的加速批准上市。 阿帕他胺在“高危转移风险 nmCRPC患者”中表现出稳健的抗肿瘤活性。 期研究中，基于持久的 PSA反应和疾病控制，阿帕他胺在 PSA倍增时间（ PSADT） 10个月的患者，即“高危转移风险 nmCRPC患者” 中，最大 PSA应答（ 50%下降）达94%，至 PSA进展时间达 24个月。 这类患者转移风险和死亡风险均高于一般 nmCPRC患者，是临床重点关注人群。 期临床试验疗效显著。 期临床试验显示，阿帕他胺组无转移生存期达 40.5个月，安慰剂组为 16.2个月。图 30：阿帕他胺 期临床试验结果图 28：阿帕他胺 期临床试验结果（ 1） 图 29：阿帕他胺 期临床试验结果（ 2）最大 PSA应答（ 50%下降）： 94%（ 44/47）至 PSA进展时间： 24个月D25当下的未满足需求： AR靶向治疗耐药后治疗选择有限4.1 AR拮抗剂耐药发生机制26图 32： CRPC在 AR与 DNA结合过程中的耐药机制资料来源：良医汇， Nature，财通证券研究所 AR基因发生变异是阿比特龙和恩扎卢胺的耐药机制的主要原因。 CRPC有效治疗手段包括阿比特龙、恩扎卢胺等，但临床结果发现新型内分泌治疗药物并不是对所有的 CRPC都有效，一部分患者对这些药物存在原发性耐药，对于初始有效的 mCRPC患者，最终也还是发生继发性耐药。耐药机制主要是由于 AR基因发生变异，包括 AR扩增、 AR突变、 AR剪切变异体（ AR-Vs） 等。目前研究的耐药机制主要被分为三类： AR信号的恢复、绕开 AR的信号传递 和 不依赖于 AR的信号通路 。 非典型 AR激活是恩扎卢胺耐药性的新机制。 有研究者发现，在恩扎卢胺耐药型 CRPC中，部分 AR在 DNA上的结合反而增加了。耐药细胞中 CpG二核苷酸结合蛋白 CXXC5显著上调，并通过 TET2介导与 AR结合在非甲基化的 CpG岛上促进基因表达。AR信号恢复 绕开 AR的信号传递 不依赖 AR信号通路临床复发特征AR+ AR+ AR水平低或缺失PSA升高 PSA升高 PSA水平低组织学特征 腺癌 腺癌 SCC/NEPC分子特征激活 AR的突变GR表达上调RB1缺失活性的 AR剪接变体 TP53缺失或突变来源于肾上腺的前体物质在肿瘤内合成 DHTMYCN扩增AURKA扩增完全不依赖 AR信号通路图 31： AR抑制剂耐药机制4.2 耐药后可选治疗方案有限，存在极大临床未满足需求27 目前， mCRPC一线治疗主要推荐优选新型内分泌治疗（ NHT），国内可及的方案有恩扎卢胺、阿比特龙等 ，既往的PREVAIL、 COU-AA-302等研究已经分别证实恩扎卢胺、阿比特龙用于 mCRPC一线治疗可以显著改善患者 OS。 对于恩扎卢胺或阿比特龙耐药后复发患者的二线治疗，目前的治疗方案主要包括： 1）更换另一种 NHT； 2）改为化疗； 3）PARP抑制剂、 PD-1/L1免疫治疗等 。然而这些治疗方案有其局限性：化疗主要用于体能状态好的患者； PARP抑制剂、免疫治疗则受到 BRCA突变、 PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷等限制。因此对于很多复发患者，耐药后的治疗选择非常有限。 目前针对耐药患者的治疗方案探索是前列腺癌研究的重点，最近两年 ASCO大会上报道了最新的治疗探索：1L： NHT PARP抑制剂；阿比特龙与恩扎卢胺头对头对比；2L： 保留恩扎卢胺 +化疗；AR降解剂等新型治疗手段。4.3 一线治疗新趋势： NHT PARP抑制剂28 PARP抑制剂 +NHT用于一线治疗 mCRPC患者已经被验证优于 NHT单药治疗，同时 PARP抑制剂 +NHT应用于 mHSPC患者的多项全球多中心临床也在积极开展中 。 如果这些临床取得积极结果，则证明 PARP抑制剂 +NHT可以显著改善患者预后，无论患者是对去势治疗是否敏感，可以预见， NHT PARPi联合疗法将深刻影响未来的 mCRPC治疗格局 。 PARP抑制剂 +NHT用于一线治疗 mCRPC患者已经积累了丰富的临床证据：1. PROpel研究中， 奥拉帕利阿比特龙 一线治疗 mCRPC相较于安慰剂 +阿比特龙 可显著延长患者 rPFS（ 24.8个月 vs 16.6个月； HR 0.66； P 0.0001），且无需考虑 HRR（同源重组修复基因）突变状态；2. MAGNITUDE研究显示， 尼拉帕利阿比特龙 一线治疗 mCRPC可显著改善 BRCA1/2突变和 HRR突变患者的 rPFS。3. 正在进行中的临床试验： Alliance A031902（ CASPAR）研究（ 恩扎卢胺 rucaparib ）； TALAPRO-2研究（ 恩扎卢胺 talazoparib）。 PARP抑制剂 +NHT应用于 mHSPC领域的尝试也正在进行中：1. ZZFIRST研究（ II期），该研究根据 HRR状态给予 恩扎卢胺 talazoparib治疗；2. Talapro-3研究（ III期），计划入组 550例 DDR/HRR改变的 mHSPC患者，给予 恩扎卢胺 /安慰剂 talazoparib治疗。 期待这些研究能够取得积极结果，进一步改善前列腺癌患者的生存预后。4.3 一线治疗新趋势： NHT PARP抑制剂29资料来源： NEJM， ，财通证券研究所图 34： Rucaparib用于 mCRPC临床结果图 33： Olaparib用于 mCRPC临床结果 目前已有两款 PARP抑制剂被批准用于治疗 mCRPC，两种药物在 期临床试验中均与 AR靶向疗法联合用于一线治疗 mCRPC：1. 阿斯利康的 奥拉帕尼（ Olaparib） 被批准用于具有种系或体细胞同源重组修复基因突变的患者（约 20-30%的病例）；2. Clovis Oncology公司的 芦卡帕尼（ Rucaparib） 被批准用于具有种系或体细胞 BRCA 突变的患者（约 12% 的案例）。4.4 一线治疗新趋势：恩扎卢胺或比阿比特龙更胜一筹30资料来源： ，财通证券研究所图 36： ENABLE研究安全性数据图 35： ENABLE研究有效性数据 恩扎卢胺和阿比特龙作为不同机制的 NHT一直为 CRPC患者一线治疗的并列冠军，且没有直接的头对头试验验证两者谁更胜一筹。 2022年 ASCO大会中来自日本的研究者发起的 RCT试验（ ENABLE研究） 证实阿比特龙和恩扎卢胺在生存获益方面无显著差异，但在 PSA缓解率、安全性等方面恩扎卢胺表现更加优异，支持在亚洲人群中将恩扎卢胺用于阿比特龙之前 。 ENABLE研究对比了化疗前 CRPC患者接受恩扎卢胺或阿比
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