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创造财富 担当责任股票代码：601881.SH 06881.HK中国银河证券股份有 限公 司CHINA GALAXY SECURITIES CO.,LTD.从ADC到XDC，靶向化疗 迈入新 时代分 析 师：程培 S01305200800012023.12.27创造财富/担当责任2从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代 五要素研究框架，解构ADC核 心技术。ADC 将 普通单 抗和传 统化疗 的优势 特点“合二为 一”，具备增 效减毒 定 向杀伤 肿瘤的 能力，其技术 壁垒可 被拆解 为五大 核心要 素，以 五要素 的视角 对当前ADC 领 域的技 术平台和产品 管线进 行解构 分析，寻找拥 有高表 达的靶 抗原、特异性 平衡的 抗体、代谢稳 定的连 接体、高抗肿 瘤活性 的 载荷、DAR 值 均一的 偶联技 术等特 征的ADC，发掘 继DS-8201之后 的重磅 产品。市场规模快速增长，万物偶联、联 合用药成 为未来风 向。2023 年全球ADC 药物 销售总 额有望 突破百 亿美元大关，2030 年全球和 中国的ADC 市 场规模 预计分 别实现647亿美元 和689 亿人民币，ADC 产品的 快速上 市放量 带 来市场 规模持 续高速 增长，长期投 资前景 可观。ADC 未 来的发 展方向 主要聚 焦于“XDC”泛 偶联和“IO+ADC”联 合用药，其中 诺华的 两款RDC 已上市 销售，Padcev联合K 药治 疗尿路 上皮癌 适应症 前线获 批。全球积极开发布局，国内紧随行业 热潮。ADC 领域 的研发 热潮主 要由Seagen、第一 三共等Biotech 实现技术突 破 后掀起，吉利 德、罗 氏等Big Pharma亦 通过收购合 作等方 式积极 布局。国内药 企采取 快速跟 进战略 紧随其 后，迈威 生物的Nectin-4 ADC、科伦博 泰的TROP-2 ADC 等在海 外上市 产品的 基础上 优化改 造，均 达到非劣甚至 更优异 的临床 疗效。投资建议：ADC是创新 药领域 优质赛 道，其 技术壁 垒高且 平台扩 展性强，管线 进度领 先、临 床疗效 显著的 标的值得 持续投 资跟踪，建议 关注迈 威生物、科伦 博泰、恒瑞医 药、百 利天恒、荣昌 生物、乐普生 物等。风险提 示：临床终点 不及预 期、药 物安全 性等问 题导致 撤市，新药研 发及审 批进度 不及预 期，产 品商业 化及市场定 价不及 预期，医保谈 判政策 变动等。WUAZvMsPnOrQrPmPmRrOnMaQbP8OtRpPpNsRjMoPsQkPtRuNbRnNuMMYsPzRvPmOsM目录创造财富/担当责任1.靶向化疗增效减毒，ADC 赛道 繁荣发 展1.1 五要素核心技术，构建ADC 研发壁 垒2.产品管线迈入高峰，ADC 药物 未来可 期2.1 ADC市场规模巨大，授权交易热点 频现1.2 研发热情持续高涨，多样化靶点潜力 巨大2.2 数款产品陆续获批，聚焦肿瘤治疗领 域2.3 整合创新驱动升级，未来发展前景广 阔3.全球药企积极开发布局，国内公司紧 随行业 热潮3.1 海外Biotech 率先突围3.2 海外Big Pharma 积极布局3.3 国内公司快速跟进4.投资建议与风险提示创造财富/担当责任靶向化疗增效减毒，ADC赛道 繁荣发 展 五要素核心技术，构建ADC 研发壁垒 研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大创造财富/担当责任5五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 抗体偶联药 物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）是 指 将单克隆抗体（Antibody）与有效载荷（Payload）通过链接体（Linker）共价偶联而形成的靶向化疗药。ADC 同时结合了单抗的靶向性和细胞毒素的肿瘤杀伤能力，具备较大治疗优势。ADC 进入血液循环，其抗体部分识别并结合肿瘤细胞表面特异性抗原，被肿瘤细胞内吞形成早期内体，随后成熟为晚期内体，最终与溶酶体融合，经过化学作用或酶裂解后释放有效载荷，靶向DNA 或微管导致肿瘤细胞凋亡或死亡。图1ADC 药物结 构资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院图2ADC 作用机 制资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院创造财富/担当责任6五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 ADC 药物的发展历史可大致分为三个阶段：第一阶段（1906-1982）1906年首次提出靶向治疗概念，随后逐步形成技术雏形；第二阶段（1983-2011）2000年 首款ADC 药物Mylotarg 获批上市，实现从临床至商业化过渡；第三阶段（2012-至今）2019年三款ADC 药物Polivy，Padcev，Enhertu相继获批上市，标志着ADC 药物正式迈入上市爆发期。多 年 研究转 化积淀，ADC 药物 迈入上 市爆发 期图3ADC 药物发 展 历史资料来源：Nature Review Drug Discovery,中国银河 证券研究 院1906-1982 年 形成概念 雏 形 1983-2011 年 临床至商 业 化 2012-至今 产 品上市爆发 1906年德国化学家首次提出靶向治疗概念 1958年将甲氨蝶呤（MTX）偶联至鼠源抗体治疗白血病 1967年首次提出ADC药物概念 1972年开展非共价偶联ADC药物的动物实验 1975年开展共价偶联ADC药物的动物实验 1983年ADC药物首次进入临床试验 1988年首款人源单克隆抗体被报道 1993年ADC药物BR96-DOX成功治愈人源肿瘤异种移植小鼠 2000年首款ADC药物Mylotarg 获批 2010年Mylotarg 被FDA勒令退市 2011年Adcetris 获批上市 2013年Kadcyla 获批上市 2017年Besponsa 获批上市,Mylotarg 重新上市 2018年Lumoxiti 获批上市 2019年Polivy,Padcev,Enhertu 获批上市 2020年Trodelvy,Blenrep 获批上市 2021年Zynlonta,Tivdak,爱地希 获批上市 2022年Elahere 获批上市创造财富/担当责任7五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 当ADC 释放的有效载荷能渗透跨膜时，可 诱 导 产 生旁观者效应，对靶细胞周围的其他肿瘤细胞进行杀伤；同时旁观者效应可一定程度上改变肿瘤的微环境，进一步增强ADC 药物的功效。ADC 的抗肿瘤活性还包括介导抗 体 依 赖 性细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和 补 体依赖性细胞毒作用（CDC）。其中ADC 抗体的Fc 片段可与NK 细胞或巨噬细胞表面的FcR 受体结合，介导直接杀伤作用；或与补体C1q形成攻膜复合物裂解靶细胞。ADC 抗体还可特异性结合肿瘤细胞表面抗原，抑 制 下 游 信号传导通路 发挥抗肿瘤作用。靶 向 药特异 性结合 化疗药 强效性，具备1+12优势图4ADC 诱导旁 观 者效应资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院图5ADC 介导ADCC、ADCP 和CDC 效应 图6ADC 抑制下 游 信号传 导 通路资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院 资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院创造财富/担当责任8五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 靶抗原为ADC 与肿瘤细胞特异性识别并结合的部位，选择合适的靶抗原主要考虑以下因素：a)靶抗原主要在肿瘤细胞表达，而在 正常细胞表达量很低，以减少脱靶毒性；b)靶抗原在细胞外而非细胞内表达，以便被游离的ADC 识别；c)靶抗原为非 分 泌 型，以避免ADC 在肿瘤靶点外发生不良结合，导致药物靶向性和安全性降低。d)靶抗原与ADC抗体结合后被内化，经过胞内运输后释放有效载荷。ADC五要素之一：靶抗 原图7 肿 瘤细胞 和 肿瘤微 环 境的重 要 靶抗原资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院创造财富/担当责任9五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 高表达靶抗 原（105-106个受体/细胞）对ADC成药具有决定性作用。常见的靶抗原如实体瘤的HER2、TROP-2、Nectin-4，以及血液瘤的CD19、CD30、BCMA 等均为高表达肿瘤抗原，由于其在肿瘤细胞和健康组织中的巨大表达差异，高表达靶抗原可提供更大的治疗窗口。在肿瘤免疫领域基础研究的推动下，靶抗原的选择已从传统的肿瘤细胞抗原发展为肿瘤微环境抗原，通过降低基质细胞产生的生长因子浓度来抑制肿瘤；同时基质细胞的基因组较肿瘤细胞更为稳定，可降低产生突变诱导耐药性的风险。ADC五要素之一：靶抗 原表1ADC 靶抗原 类 型与疾 病 分布资料来源：British Journal of Cancer,中国银河证 券研究院实 体瘤 血 液瘤过 表达于肿 瘤细胞表 面 肿 瘤基质抗 原 肿 瘤脉管系 统抗原 基 因突变抗 原EGFR：头颈癌、非小细胞肺癌等HER2：乳腺癌、胃癌、膀胱癌等TROP-2：三阴乳腺癌、胰腺癌Nectin-4：膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌Tissue Factor：实体瘤Collagen：实体瘤Periostin：实体瘤Tenascin C：实体瘤PSMA：前列腺癌Tissue Factor：实体瘤EGFR：恶行胶质瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、食管癌等HER2：乳腺癌、胃癌、膀胱癌等BCMA：多发性骨髓瘤CD19：急 性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B 细胞淋巴瘤CD22：急 性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤CD30：霍奇金淋巴瘤CD33：急性髓细胞白血病创造财富/担当责任10五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 抗体承担ADC 靶向定位和毒素运载功能，需具备高特异性、低免疫原性、促进有效内化和长半衰期等特 征。ADC 开发的早期阶段多采用鼠源抗体，随着重组技术的出现，鼠源抗体已被嵌合抗体和人源化抗体所取代，目前上市的15款药物仅Adcetris一款采用嵌合抗体，其余均采用人源化抗体。人源化IgG包括四种亚型（IgG1-4），其中IgG1因具备较长的半衰期和更高的Fc 受体亲和力，可介导更强的ADCC及CDC效应而作为常用亚型，IgG2 常聚集形成二聚体导致半衰期降低，IgG3 在血清中半衰期仅为7 天，IgG4 因Fab 臂交换导致疗效降低和无效靶向作用。目前上市的15 款ADC中有13款使用IgG1。ADC五要素之二：抗体图8 抗体 的 技术迭 代资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院创造财富/担当责任11五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 抗体与肿瘤表面抗原的亲和力越高，形成复合物后的内化效率越快；但高亲和力抗体可能减少对实体瘤的渗透，因实体瘤存在“结合位点 屏 障（BSB）”，抗体与抗原过强的结合导致ADC 大量聚集在血管附近，难以渗透至距离血管较远的肿瘤组织，平衡抗体与抗原间的亲和力至关重要。另外，抗体大小也是影响肿瘤组织渗透的重要因素。IgG抗体的大分子量（150kDa）通常对渗透毛细血管和肿瘤基质构成挑战，因此早期ADC 主要针对血液肿瘤。为更好的适用于实体瘤，研究人员尝试去除Fc段 构 建小型化抗体，在保留高亲和力和特异性的同时增强组织渗透力，极大提高实体瘤的杀伤效果，但此类变化一定程度上导致半衰期缩短。ADC五要素之二：抗体图9ADC 由血管 向 肿瘤组 织 渗透资料来源：AAPS,Nature,中国银河 证券 研究院图10ADC 结合 位点 屏障资料来源：AAPS,Nature,中国银河 证券 研究院创造财富/担当责任12五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 连 接 体 将 抗 体与有 效载荷 共价偶 联，是 决定ADC 临 床 疗效 和毒副 作用的 关键结 构。连 接体在 肿瘤细 胞内 释放毒 素，在 血液循 环和靶 外组织 中保持 稳定，根据性 质可分 为可 裂解连 接体和 不可裂 解连接 体。a.可裂解 连接体 利 用血液 循环与 肿瘤细 胞间环 境差异 分解并 释放毒 素，可 进一步 分为化 学裂解 连接体（如：腙 键、二 硫键）和酶裂 解连接 体（如：肽键、糖苷 键）。I.可裂解腙键 是 典型 的酸敏 感连接 体，在PH=7 的 生理条 件下保 持循环 稳定，其内化 至肿瘤 细胞后，在溶酶体（PH=4.5-5.0）和内体（PH=5.5-6.2）中水解并释放载荷。Mylotarg 与Besponsa均采用腙键连接体，但由 于 体内 严 格区 分PH=5和PH=7.4的环境较为困难，为确 保 有效 载 荷精 准 释放，目前大多数ADC已不采用酸敏 感连接 体，转而探索更高肿瘤选择性的 方 式。ADC五要素之三：连接 体图11 可裂 解连 接体（腙键）资料来源：Cytotoxic Payloads for AntibodyDrug Conjugates,中国银河 证券 研究院类型 名称 产品可裂解，酸敏感连接体腙键（C=NNHR）Mylotarg，Besponsa碳酸酯键（RO-CO-OH）Trodelvy表2 采用 酸敏感连 接体的ADC 产品资料来源：公 司官网,中国 银河证券 研究 院创造财富/担当责任13五要素核心技术，构建ADC研发壁垒II.可裂解二硫键是化学敏感连接体，对还 原 型谷 胱 甘肽（GSH）敏感。GSH 对 细 胞 存活、增殖和分 化的氧 化还原 平衡起 到关键 作用，在血液 中的浓 度远低 于肿瘤 细胞内 的浓度，因此 二硫键 连接体可在血液循环 中 维持 稳 定，而 在GSH 水 平 升高 的肿瘤 细胞内 可水解 并释放 载荷。III.可裂解肽键 对 溶 酶 体 蛋 白 酶 敏 感，该蛋 白酶在 肿瘤细 胞过度 表达，使肽键 在其内 部水解 并释放载 荷，而 血 液循环 中存在 蛋白酶 抑制剂，可维 持连接 体稳定。目前上市的15款产品中有8款采用 可被组织蛋 白酶B水解的 肽键连 接体，主 要包括mc-VC-PABC 二 肽、Val-Ala 二肽和Gly-Gly-Phe-Gly 四肽，其中VC 二肽是最常 用 的可 裂 解连 接 体，VA 二 肽 在连 接亲脂 性载荷PBD 方 面 表现优 异，GGFG四肽的稳 定性和 有效性 最为显 著。ADC五要素之三：连接 体图12可裂 解连 接体（二硫键、肽键）资料来源：Cytotoxic Payloads for AntibodyDrug Conjugates,中国银河 证券 研究院表3 采用 化学敏感 连接 体和 酶 敏感连 接 体的ADC 产品类型 名称 产品可裂解，化学敏感连接体二硫键（S-S）Elahere可裂解，酶敏感连接体肽键（mc-VC-PABC二肽）Adcetris，Lumoxiti，Polivy，Padcev，爱地希，Tivdak肽键（Val-Ala 二肽）Zynlonta肽键（Gly-Gly-Phe-Gly 四肽）Enhertu资料来源：公 司官网,中国 银河证券 研究 院创造财富/担当责任14五要素核心技术，构建ADC研发壁垒IV.可裂解糖苷 键 可被-葡萄糖醛酸酶裂解，该酶专一性强，在肿瘤细胞和肿瘤间质中均有分布，可作用于连接体并释放有效载荷。b.不可裂解连 接 体 经蛋白酶降解为氨基酸-细胞毒素复合物发挥效用，连接体呈现化学惰性，脱靶毒性较低，但由于带电氨基酸对细胞膜渗透存在影响，一定程度上阻止药物产生旁观者效应。因旁观者效应对实体肿瘤的治疗至关重要，可裂解连接 体 成 为 目 前ADC应用的主流趋势。在可裂解连接体中，酸敏感连接体最初展示出一定临床前景，但由于高毒性载荷对循环稳定性的严格要求，其应用价值逐步降低，后续ADC逐 渐 采用酶敏感多肽技术。ADC五要素之三：连接 体图13 可裂 解 连接体（糖苷键）和不可 裂 解连接 体资料来源：Cytotoxic Payloads for AntibodyDrug Conjugates,中国银河 证券 研究院表4 采用 酶敏感连 接体和 不可裂 解 连接体 的ADC 产品类型 名称 产品可裂解，酶敏感连接体糖苷键/不可裂解连接体 SMCC Kadcyla，Blenrep资料来源：公 司官网,中国 银河证券 研究 院创造财富/担当责任15五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 有效载荷为ADC递 送至 肿瘤细 胞内发 挥细胞 毒性的 化学分 子，通 常静脉 注射给 药后仅2%的药物 可 到达肿瘤部位，因 此 有效载荷应具备较高的抗肿瘤活性，单药IC50需达到0.01-0.1nM。常见的有效载荷包括微管蛋白抑 制 剂、DNA 损 伤 剂及免 疫调节 剂。a.微管蛋白抑制剂：可阻止微管蛋白二聚体聚 合 形成 成 熟的 微 管结 构，IC50为0.05-0.1nM，其中奥瑞他汀衍生物MMAE 和MMAF 最 常见，全球上 市的15款产品中有6款使用MMAE/MMAF 作 为有效 载荷；另外 还包括 美登素 衍生物DM1 和DM4，上市产 品Kadcyla 和Elahere 均 通 过偶联DM1/DM4发 挥 效用。ADC五要素之四：有效 载荷图14奥瑞 他汀衍生 物和美登 素衍生物 的分子结 构资料来源：公 司官网,中国 银河证券 研究 院类型 名称 IC50产品微管蛋白抑制剂MMAE/MMAF 0.05-0.1 nMAdcetris,Polivy,Padcev,Blenrep,爱地希,TivdakDM1/DM4 0.05-0.1 nM Kadcyla,Elahere表5 微管 蛋 白抑制 剂 的类别资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院创造财富/担当责任16五要素核心技术，构建ADC研发壁垒b.DNA损伤剂：与微管蛋白抑制剂相比，DNA损 伤剂的IC50可达到pM 水平，抗肿瘤活性更强且可独立于细胞周期发挥作用，对于抗原低表达的肿瘤细胞也起效，其按作用机制分类如下：I.DNA断裂卡奇霉 素 是一类天然烯二炔抗生素，与DNA 结合后产生自由基引起双链断裂，诱导细胞死亡，辉瑞的两款ADC Mylotarg和Besponsa均采用卡奇霉素作为有效载荷。II.DNA烷基 化倍癌霉素 作 用于DNA 的N3 核碱基腺嘌呤并使其烷基化，产生较强的损伤作用，IC50可达1-10pM。ADC五要素之四：有效 载荷图15卡奇 霉素和倍 癌霉素的 分子结构类型 机制 名称 IC50产品DNA 损伤剂DNA 断裂 卡奇霉素 0.1-1 nMMylotarg,BesponsaDNA 烷基化 倍癌霉素 1-10 pM/表6DNA 损伤剂 的 类别资料来源：公 司官网,中国 银河证券 研究 院 资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院创造财富/担当责任17五要素核心技术，构建ADC研发壁垒III.DNA交联PBD 的N10/C11亚胺可与鸟嘌呤的N2氨基 共价交联，阻止DNA 与转录因子结合，导致细胞增殖停滞最终死亡。因产生的DNA 损伤难以修复，该机制的细胞毒性较强，IC50可达0.1-1pM。Zynlonta是目前唯一一款以PBD 作为有效载荷的ADC 产品。IV.DNA嵌入喜 树 碱类衍生物SN38 和Dxd 可嵌入TOP1 酶-DNA的结合界面，阻止TOP1 酶对DNA 的修复作用，导致DNA 出现断裂损伤，IC50为1-10pM。上市产品中Trodelvy和Enhertu分别采用SN38、Dxd作为有效载荷。ADC五要素之四：有效 载荷图16PBD 和喜 树碱 类衍生物 的分子结 构类型 机制 名称 IC50产品DNA 损伤剂DNA 交联 PBD 0.1-1 pM ZynlontaDNA 嵌入SN38Dxd1-10 pMTrodelvyEnhertu表7DNA 损伤剂 的 类别资料来源：公 司官网,中国 银河证券 研究 院 资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院创造财富/担当责任18五要素核心技术，构建ADC研发壁垒c.免疫调节剂：除传统的细胞毒素之外，小分 子 免疫 调 节剂 开 始应 用 于新 型ADC的 开 发，此 类药物 也被称为免疫刺激 抗 体偶 联 物（ISAC）。目 前免疫 调节剂 载荷可 分为Toll 样受 体（TLR）激动剂 和 干扰 素刺激因子（STING）激动 剂。I.TLR激动剂TLR是先天免疫中的一组模式 识 别受 体，在 肿 瘤免 疫 领域 发 挥重 要 作用。比如TLR7/8可诱导激活MyD88依赖性信号通路，进一 步激 活NF-B 分 泌细胞 因子和 趋化因 子，引 起抗肿瘤 淋巴细 胞的浸 润作用。II.STING激动剂cGAS-STING信号通路近年来在肿瘤免疫领 域 的关 注 度逐 步 提升，STING激动剂与第二信使cGAMP结合后激 活TBK1 激酶和IKK激 酶 抑 制 剂，进 一步激 活转录 因子IRF3 和NF-B，诱导分泌 型 干 扰素 和其他 炎症细 胞因子，实现 杀伤肿 瘤的效 果。ADC五要素之四：有效 载荷图17TLR 激动 剂与STING 激 动剂的分 子结构 图18TLR 激 动剂的 作 用机制资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院 资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院创造财富/担当责任19五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 偶联方式决定了ADC 的DAR 值和均一性，按技术可分为随机偶联与定点偶联。a.随机偶联：直 接利用抗体表面赖氨酸残基或还原二硫键释放的半胱氨酸残基与连接体相连，偶联 过程随机进行，形成DAR 值不均一的混合物，易导致非治疗性毒副作用，治疗窗较窄。I.随机赖氨酸 偶 联：利用连接体中的活性羧酸酯将有效载荷连接到抗体的赖氨酸残基上，每个抗体约含80-90个赖氨酸残基，其中40个赖氨酸残基可被修饰，随机偶联后不同数量的细胞毒素附着在抗体上，导致较宽的DAR 值分布；同时由于赖氨酸残基在抗体的轻链和重链均有分布，抗原-抗体结合位点附近的偶联反应可能会影响ADC 对肿瘤细胞的靶向识别。ADC五要素之五：偶联 方式图19 赖氨 酸 随机偶 联资料来源：ResearchGate,中国银河 证券 研究院表8 偶联 方式的优 缺点偶联方式 优点 缺点随机偶联赖氨酸 快捷方便 DAR值0-8 随机分布 识别结合能力降低 治疗指数较差资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院创造财富/担当责任20五要素核心技术，构建ADC研发壁垒II.随机半 胱 氨酸偶联：利用抗体二硫键还原后释放的半胱氨酸残基，与连接体和有效载荷结合形成偶联物；因半胱氨酸结合位点数量有限且硫醇基团具备独特的反应性，与赖氨酸偶联相比可得到DAR 值更均匀的产品，是 目 前 商 业化产品中最常用的偶联方式；但抗体含有的链间二硫键可能受到还原反应影响，导致抗体结构的完整性被破坏。b.定点偶联：为 克服随机偶联存在的问题，定点偶联技术通过对抗体改造实现在特定位点连接载药，提高ADC 的均一稳定性，同时降低脱靶毒性的风险，成为未来重要发展方向。I.定点二 硫 键重桥偶联：打开抗体链间二硫键，利用双砜、马来酰亚胺等交联试剂将有效载荷偶联至半胱氨酸的巯基上，使抗体重新连接；根据连接的载荷数量可稳定生产DAR 值4、8、16的ADC。ADC五要素之五：偶联 方式图20 半 胱氨酸 随 机偶联（上）、二 硫键重 桥 定点偶 联（下）表9 偶联 方式的优 缺点分析偶联方式 优点 缺点随机偶联半胱氨酸 产品相对同质化 抗体结构完整性被破坏 有效载荷过早释放产生脱靶毒性定点偶联二硫键重桥 高度同质性 不影响抗体空间结构 天然氨基酸序列 链内错误桥接 DAR值通常限于4资料来源：ResearchGate,中国银河 证券 研究院 资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院创造财富/担当责任21五要素核心技术，构建ADC研发壁垒II.定点工程化反应性半胱氨酸偶联：由 基因泰克公司开发的ThioMab平台利用基因工程技术，在曲妥珠单抗的特定位置插入半胱氨酸残基，将MMAE偶联至半胱氨酸的巯基上，产出ADC DAR 值为2 的比率高达92.1%；但硫醇基团的引入可能导致抗体的两个Fab 间错误形成二硫键。III.定点非 天 然氨基酸偶联：引入非天然氨基酸修饰抗体，此类非天然氨基酸的特殊官能团可实现特定位点结合，偶联过程定量可控，生成DAR 值均一稳定且安全性高的ADC；但生产修饰抗体的技术难度较大，同时非天然氨基酸可能诱导免疫原性，其疏水性也会增加抗体聚集风险。ADC五要素之五：偶联 方式图21 工程 化 反应性 半 胱氨酸 偶 联（上）、非天 然 氨基酸 偶 联（下）表10 偶联 方式的优 缺点分析偶联方式 优点 缺点定点偶联工程化反应性半胱氨酸 高同质性 反应定量可控 基因工程技术要求 DAR值通常限于2定点偶联非天然氨基酸 高同质性 反应定量可控 高偶联效率 基因工程技术要求 修饰抗体产量低 非天然氨基酸免疫原性 抗体聚集风险资料来源：ResearchGate,中国银河 证券 研究院 资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院创造财富/担当责任22五要素核心技术，构建ADC研发壁垒IV.定点酶辅助 偶 联：通过基因工程技术人工诱导抗体表达特定的氨基酸序列，序列中的氨基酸残基可被酶识别并修饰，从而实现特定位点的偶联，常用的酶包括甲酰甘氨酸生成酶（FGE）和转谷氨酰胺酶（TG）；由于该技术改变了天然氨基酸序列，可能诱导产生免疫原性。V.定点糖基化 偶 联：利用糖苷内切酶暴露出抗体Fc 段的N-乙酰氨基葡萄糖，再利用糖基转移酶将其与叠氮修饰后的N-乙酰半乳糖胺连接，最后通过点击化学反应连接有效载荷；该技术不改变氨基酸序列，且糖链较长，可最大程度减轻对抗体Fab 段抗原结合位点的影响。ADC五要素之五：偶联 方式图22 酶辅 助 偶联（上）、糖 基 化偶联（下）表11偶联 方式的优 缺点分析偶联方式 优点 缺点定点偶联酶辅助 高同质性 高偶联效率 可改变DAR值 基因工程技术要求 氨基酸序列改变诱导免疫原性定点偶联糖基化 高同质性 未改变氨基酸序列 糖基化结构对免疫识别很重要资料来源：ResearchGate,中国银河 证券 研究院 资料来源：Nature,中国银 河证券研 究院创造财富/担当责任23五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 ADC上市产品五 要素拆 解表12ADC 上市 产品 五要素拆 解资料来源：公 司官网,公司 公告,中国银 河证券研 究院上市时间 药物名称 公司名称 适应症ADC核心五要素靶抗原 抗体 连接体 有效载荷 偶联方式US 2011.8 CN 2020.5Adcetris Seagen/武田 霍奇金淋巴瘤，外周T 细胞淋巴瘤 CD30 IgG1 mc-VC-PABC MMAE随机，半胱氨酸DAR=4US 2013.2CN 2020.1Kadcyla 罗氏 乳腺癌 HER2 IgG1 不可裂解 DM1随机，赖氨酸DAR=3.5US 2017.8CN 2021.12Besponsa 辉瑞/惠氏 急性淋巴细胞白血病 CD22 IgG4 腙键 卡奇霉素随机，赖氨酸DAR=5-7US 2017.9 Mylotarg 辉瑞/惠氏 急性髓系白血病 CD33 IgG4 腙键 卡奇霉素随机，赖氨酸DAR=2-3US 2018.9 Lumoxiti 阿斯利康 毛细胞白血病 CD22 IgG1 mc-VC-PABC PE38/US 2019.12CN 2023.2Enhertu 第一三共/阿斯利康 乳腺癌、胃癌 HER2 IgG1 GGFG 四肽 Dxd随机，半胱氨酸DAR=8US 2019.12 Padcev Seagen/安斯泰来 尿路上皮癌 Nectin-4 IgG1 mc-VC-PABC MMAE随机，半胱氨酸DAR=3.8US 2019.6CN 2023.1Polivy 罗氏 弥漫性大B 细胞淋巴瘤 CD79 IgG1 mc-VC-PABC MMAE随机，半胱氨酸DAR=3.5US 2020.4CN 2022.6Trodelvy 吉利德 三阴乳腺癌、尿路上皮癌 TROP-2 IgG1 碳酸酯键 SN38随机，半胱氨酸DAR=7.5US 2020.8 Blenrep 葛兰素史克 多发性骨髓瘤 BCMA IgG1 不可裂解 MMAF随机，半胱氨酸DAR=4JP 2020.9 Akalux 乐天医药 头颈部鳞状细胞癌 EGFR IgG1/IRDye700DX随机，赖氨酸DAR=1.3-3.8US 2021.4 Zynlonta ADC Therapeutics 弥漫性大B 细胞淋巴瘤 CD19 IgG1 VA二肽 PBD随机，半胱氨酸DAR=2.3CN 2021.6 爱地希 荣昌生物 胃癌、尿路上皮癌 HER2 IgG1 mc-VC-PABC MMAE随机，半胱氨酸DAR=3.5US 2021.9 Tivdak Seagen/Genmab 宫颈癌Tissue FactorIgG1 mc-VC-PABC MMAE随机，半胱氨酸DAR=4US 2022.11 Elahere ImmunoGen/中美华东卵巢上皮癌，输卵管上皮癌，原发性腹膜癌FR IgG1 二硫键 DM4/DAR=3.4创造财富/担当责任24研发热情持续高涨，多样化靶点潜力 巨大 近年来ADC 领域保持较高的研发热情，2022年全球新增ADC临 床试验登记数量为206 条，是2019年97条的2倍，2010年18条的11 倍；从临床试验分布来看，后期管线数量明显增加，预示着未来将有更多新药陆续获批。ADC研发热情持 续高涨图23全球 新增ADC 临 床试验 登 记数量资料来源：医 药魔方,中国 银河证券 研究 院2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 202218364152666361879997127174206期 期 期第一款 ADCMylotarg退市第二款 ADCAdcetris上市第三款 ADCKadcyla上市Mylotarg重新上市第四款 ADC Besponsa上市11 款ADC药物上市创造财富/担当责任25研发热情持续高涨，多样化靶点潜力 巨大 目前全球进入临床阶段的ADC 靶点中，HER2占比超过20%，获得第一三共、罗氏、辉瑞等海外大型药企的青睐，赛道较为拥挤；其余像EGFR、TROP-2、Claudin18.2等热门靶点也有多家企业进行布局。临床前的ADC 靶点则布局较为分散，多样化靶点预示着未来巨大的发展潜力。ADC多样化靶点 潜力巨 大图24全球 临床阶段ADC 靶 点分布资料来源：Insight,中国银河证券 研究 院21%7%6%6%4%4%48%3%1%HER2EGFRTROP2CLDN18.2B7-H3CD22FRCD19Others图25全球 临床前阶 段ADC 靶 点分布7%4%81%2%2%2%2%HER2TROP2EGFRPD-L1STINGB7-H3Others资料来源：Insight,中国银河证券 研究 院创造财富/担当责任26研发热情持续高涨，多样化靶点潜力 巨大 HER2是治疗乳腺癌和胃/食管癌的重要靶点，目前约15-30%的乳腺癌 和10-30%的胃/食管癌会发生HER2基因扩增/过表达。针对HER2开发的ADC 相较于小分子、单抗治疗后进展或治疗无效的肿瘤仍有较好的疗效，具备较大的发展潜力。根据沙利文预测，国内HER2 ADC市场规模呈现快速增长趋势，预计从2022年的6 亿元增长至2030年的84亿元，CAGR 为39%。热 门 靶点分 析HER2 开启新 纪元，全球管 线拥挤资料来源：Frost&Sullivan,中国银 河证 券研究院表13不同 类别肿瘤 的HER2 阳性率肿瘤类别 HER2阳性率乳腺癌 15-30%胃癌 10-30%结直肠癌 3-5%卵巢癌 20-30%食道癌 7-22%子宫内膜癌 18-80%非小细胞肺癌 13-20%图26 中国HER2 ADC 市场规模（单位：十亿元）0.61.12.03.34.65.97.07.88.42022 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E+39%资料来源：科 伦博泰招 股说 明书,中国银 河证券研 究院创造财富/担当责任27研发热情持续高涨，多样化靶点潜力 巨大 HER2 ADC竞 争 格 局 较为激烈，全球在研管线数量超过30 条，其中3 款产品率先获批上市。2019年12月，第一三共DS-8201横空出世，在乳腺癌期头对头试验中击败罗氏T-DM1(ORR 79.7%vs 34.2%,mPFS 25.1 vs 7.2)，开启HER2靶向治疗新时代；荣昌RC48是国内获批首款自主研发HER2 ADC，恒瑞A1811和新码ARX788 已进入注册性临床阶段紧随其后。热 门 靶点分 析HER2 开启新 纪元，全球管 线拥挤资料来源：ASCO,NEJM,医药魔方,中国 银河证券 研究 院表14HER2 ADC药物 设 计及临 床 进展管线名称 研发机构 药物设计 DAR 值 适应症 线数中国进展 美国进展进度 时间 进度 时间DS-8201 第一三 共/AZ 曲妥珠+四肽+Dxd 6HER2 阳性乳腺 癌一线/期 2021.4二线 上市 2023.2 上市 2022.5三线及以 上 上市 2023.2 上市 2019.12辅助/新辅助 期 2022.7 期 2021.11HER2 低表达乳 腺癌 二线及以 上 期 2021.3 上市 2022.8HER2 阳性胃癌二线 期 2021.11 上市 2021.1三线及以 上 期 2021.11 上市 2021.1辅助/新辅助/期 2022.1HER2 过表达尿 路上皮 癌 二线及以 上/b 期 2018.6HER2 过表达非 小细胞 肺癌一线/期 2021.3二线及以 上/期 2018.5HER2 突变的非 小细胞 肺癌一线 期 2021.12 期 2021.10二线及以 上 期 2022.8 上市 2022.8T-DM1 ImmunoGen/罗氏 曲妥珠+不可 裂解+DM1 4 HER2 阳性乳腺 癌二线 上市 2021.6 上市 2013.2三线及以 上 上市 2021.6 上市 2013.2辅助/新辅助 上市 2020.1 上市 2019.5创造财富/担当责任28研发热情持续高涨，多样化靶点潜力 巨大 热 门 靶点分 析HER2 开启新 纪元，全球管 线拥挤资料来源：ASCO,NEJM,医药魔方,中 国银河证 券研 究院表14HER2 ADC 药 物设计 及 临床进 展（续）管线名称 研发机构 药物设计 DAR 值 适应症 线数中国进展 美国进展进度 时间 进度 时间RC48 荣昌/Seagen/辉瑞 改良HER2 单抗+VC+MMAE 4HER2 阳性实体 瘤 标准疗法 难治 性 期 2015.12/HER2 阳性乳腺 癌 二线 期 2020/HER2 低表达乳 腺癌 二线及以 上 期 2020.9/HER2 阳性胃癌 三线及以 上 上市（医 保）2021.6/HER2 过表达尿 路上皮 癌一线 期 2022.2/二线及以 上 上市（医 保）2021.12 期 2022.5HER2 突变的非 小细胞 肺癌 二线及以 上 b/期 2023.4/MRG002 乐普/美雅珂 曲妥珠+VC+MMAE 4HER2 阳性实体 瘤 标准疗法 难治 性 期 2018.11/期 2021.5HER2 阳性乳腺 癌二线 期 2021.7/三线及以 上 期 2022.3/HER2 低表达乳 腺癌 二线及以 上 期 2021.6/HER2 阳性胃癌二线 期 2022.2/三线及以 上 期 2022.2/HER2 低表达胃 癌二线 期 2022.2/三线及以 上 期 2022.2/HER2 过表达尿 路上皮 癌 二线及以 上 期 2023.1/A1811 恒瑞 曲妥珠+肽链+SHR9265 6HER2 阳性实体 瘤 标准疗法 难治 性 b/期 2022.6 期 2020.9HER2 阳性乳腺 癌 三线及以 上 期 2022.8/HER2 低表达乳 腺癌一线 b/期 2023.4/二线及以 上 期 2023.4/HER2 阳性胃癌二线
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