单抗生物类似药系列报告（二）：行业特征篇.pdf

2018-07-24 医药 健康 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 单抗生物类似药系列报告 （ 二 ） 行业特征 篇 核心提示 贾雅希 010-8518 8170-8606 yxjiacebm 生物类似药 行业具有 “ 进入壁垒高 、自我复制性强 ” 的 特点， 先发 龙头企业优势明显。 同时 生物类似药还享有 远高于 仿制药，甚至高于大部分 创新药 的 高额利润率。 虽然 我国目前 尚没有 类似物产品获批，但是 先发龙头 已经 初现端倪 ，包括有望获批 国内 首个生物类似药的复宏汉霖、借助生物创新药 因而研发 、生产 均 过硬的 信达生物 等。 报告摘要 生物类似 药 研发“门槛高 、自我复制性强 ” 生物类似药 虽然 是生物药的仿制药，但是其研发 门槛高 ， 其 研发时间及研发费用均显著高于化学仿制药。 因此，即使生物药 的专利 保护到期 后 仍然仅有 少数几家公司可以进行类似药的生产。同时 ， 对于已经有成功生物类似药 上市 的公司，后续类似药的研发 成功率 很高， 体现出 “ 自我复制性 强 ” 的 行业特点 ，先发龙头企业 优势明显。 生物类似 药 生产 “进入 壁垒高 ” 我国 生物药产能不足，正处在建设阶段。 生物药 的生产技术难度大，生产线 建设 昂贵 。技术主要 受限于人才 数量 有限， 而 建设昂贵则是 生产 过程本身所决定的。 在 技术人才、建设费用两大 进入 壁垒面前， 先发龙头企业 优势明显。 生物类似药销售“利润水平高” 生物类似药的 营业利润远高于仿制药，甚至高于大部分 创新药 公司 。 主要是因为 生物类似药同时 享受了 接近 创新药的高毛利，以及接近仿制药的低费用。 快评 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 1 目录 生物类似药研发门槛高 . 3 生物类似药有效成分结构复杂难以仿制 . 3 生物类似药的临床验证更加复杂 . 3 生物类似药的研发时间与费用显著高于化学仿制药，而低于创新药 . 4 原研药专利到期后，生物类似药难以快速跟进 . 4 生物类似药的研发成功可以自我复制 . 6 生物类似药批文数量集中于少数几家公司 . 6 领先公司的生物类似药研发成功率接近 100% . 6 我国生物类似药研发龙头已经初现端倪 . 8 生物类似药生产门槛高 . 9 生产工艺是主要的技术门槛 . 9 我国的生物类似药生产水平提升空间大 . 10 生产线建设费用高昂 . 12 生物类似药利润水平高 . 14 生物类似药的营业利润高于仿制药、创新药 . 14 生物类似药同时享受了创新药的高毛利和仿制药的低费用 . 16 附录 . 17 韩国生物类似药公司 Celltrion . 17 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 2 图表 目录 图表 1：化学小分子与生物大分子 . 3 图表 2：化学防制药与生物类似药的技术评价标准 . 3 图表 3：化学防制药与生物类似药 . 4 图表 4：全球英夫利昔单抗生物类似药获批及在研产品 . 5 图表 5：公司持有的欧洲 EMA生物类似药批文数量 * . 6 图表 6： Celltrion公司临床试验项目及产品获批情况 . 6 图表 7： Samsung Bioepis公司临床试验项目及产品获批情况 . 7 图表 8：已经进入 III期临床试验的单抗类生物类似药研发进展 . 8 图表 9：生物药合成主要步骤 . 9 图表 10：不同生产效率下的成本分布 . 9 图表 11：生物药生产流程及所需时间 . 9 图表 12：全球生物反应器平均生产效率及预测 . 10 图表 13：全球 39家生物药生产企业生产效率分布 . 10 图表 14：复宏汉霖生物反应器产能推测 . 10 图表 15：部分国内外生物药生产企业产能分布 . 11 图表 16： 2012年全球生物反应器产能生产企业、 CMO分布 . 11 图表 17： 2015年全球生物反应器产能公司分布 . 11 图表 18：一次性使用设备与不锈钢设备特点对比 . 12 图表 19：国外几种主要供应商生产的一次性生物反应器 . 13 图表 20：我国部分生物药生产企业产能 . 13 图表 21：部分药品生产企业 *20132017年平均营业利润率 . 14 图表 22： CTI与 CTHC的战略合作关系 . 15 图表 23： CTI、 CTHC的产品价格与利润结构 . 15 图表 24：部分药品生产企业的营业收入构成 . 16 图表 25：生物类似药、仿制药、创新药利润对比 . 16 图表 26： Celltrion公司营业收入地区构成 . 17 图表 27： Celltrion公司营业收入产品构成 . 17 图表 28： 2015年 6月 Remsima市场份额 . 18 图表 29： 2017年 4季度 Truxima市场份额 . 18 图表 30： Celltrion生物类似药 Remsima的欧洲市场份额 . 18 图表 31： Celltrion公司股价涨幅及公司大事 . 18 图表 32： Celltrion公司股价涨幅及公司大事 . 19 图表 33： Celltrion公司 PE走势 . 19 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 3 生物类似药研发门槛高 虽然 生物类似药与化学 仿制药 均是 模仿 原研药品的 仿制药品 ，但是其研发 难度差别甚大 ， 从而导致了 市场格局的不同。 生物类似药有效成分 结构复杂难以仿制 仿制药 品的 技术 关键可以简单划分为两个方面，一个是 有效成分 （ Active Pharmaceutical Ingredient， API） 的仿制 ，另一个 是 制剂 工艺 的仿制 。 对于 化学仿制药 来说，有效成分 通常是通过 化学合成的小分子，结构明确，仿制 较为容易 ， 仿制 难点通常出现在制剂工艺上 。尤其 对于口服化学仿制药，制剂工艺 直接 会影响药品的 在 人体内的 溶解 、吸收、代谢，进而影响药品 的治疗效果。 而 生物类似药 由注射给药， 一般情况下 不存在 由 制剂工艺引发的溶解、 吸收 问题，而有效成分 的仿制通常是 技术 难点。 生物类似药的 有效成分 一般 是 生物合成 的大分子 蛋白质，分子结构复杂 ，生产流程长 ，因此 实现有效成分的 相似性是 较为困难的 。 图表 1： 化学 小分子与生物大分子 来源： Pfizer， 莫尼塔 研究 生物类似药的 临床验证更加复杂 生物类似药与 原研药的等效性需要更多的验证， 因此 其临床试验也比化学仿制药 更加 严格。 以我国为例 ，我国的化学仿制药 经历了 野蛮生长的时期，目前正处于 逐渐规范的 过程中。 2016年 4月开始的 仿制药 一致性评价工作对 化学仿制药 的技术评价标准有了一次提升 ， 预计未来我国的化学仿制药都将按照此次一致性评价 的标准 进行审批。 因此 我们对比 一致性评价系列文件 中 对 化学仿制药的评价标准与 生物类似药研发与评价技术指导原则 中对 生物类似药的评价标准，可以发现生物类似药的 评价 内容更多 ， 评价 流程 更复杂。 图表 2： 化学防制药 与生物 类似药的技术 评价标准 化学仿制药 * 生物类似药 药学研究和评价 - 药学指标（处方、质量标准、晶型、粒度、杂质等） - 固体制剂溶出曲线 - 理化特性 （一级结构 、高级结构、修饰差异等 ） - 生物学活性 - 纯度和杂质 - 免疫学特性 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 4 非临床研究和评价 - （无） - 药效动力学 - 药代动力学 - 免疫原性 - 毒性试验 （对 以上 试验 不能判定相似性的，进一步开展毒性试验 ） 临床研究和评价 - 药效动力学 - 药代动力学 - 临床研究（ 以上 研究 不适用时，可采用以患者临床疗效为重点评价指标） - 体外研究（仅适用于特殊情况） - 药效动力学 - 药代动力学 - 有效性 - 安全性 - 免疫原性 来源： CFDA，莫尼塔研究 注释 ： *化学仿制药采用一致性评价的 评判标准 生物类似药的 研发时间与费用显著高于化学仿制药 ， 而低于创新药 因此生物类似药的 研发门槛显著高于化学仿制药 ， 生物类似药 研发 所需的时间与资金 高于化学仿制药。 一个化学仿制药 的研发通常 花费 不会超过 500万 美元，以及 24年 的时间，而生物类似药则需要至少 1亿 美元 与 46年 的时间。 图表 3： 化学防制药 与生物 类似药 化学仿制药 小分子 生物 类似药 大分子 生物类似药 有效成分分子量 500 Da 10,000 Da 10,000 Da 有效成分生产方式 化学合成 生物合成 生物合成 给药方式 口服、注射 注射 注射 仿制难点 制剂工艺仿制 有效成分仿制 有效成分仿制 研发一个分子所需时间 23 年 35 年 510 年 研发一个分子所需费用 3000 万美元 5000 万 1 亿美元 13 亿美元 来源： Celltrion， 莫尼塔 研究 但是 和创新药相比，生物类似药的研发时间和投入又显著低于创新药 ， 尤其是生物 创新药 。 一个成功的 生物创新药分子 研发 通常需要超过 10亿 美元的费用 以及 12年 的时间 ，显著超过了生物类似药 的开发 。 原研药 专利到期后，生物类似药 难以 快速跟进 生物类似物 的研发较为困难， 研发难度 也比化学仿制药更高一些。 比如英夫利昔单抗 ， 商品名Remicade， 其 原研药的 销售峰值于 2016年 接近 70亿美元，是全球销售 金额 第 5大的 产品。 该产品 的 欧洲专利于美国专利分别于 2015年 、 2018年 到期 ， 巨大的 市场空间自然会 吸引众多 仿制药公司进行研发 。 但是 距今为止 其 欧洲 专利 到期已经过去 3年 ， 在 欧洲 及 美国获批的类似物仅 4款 ，与化学仿制药到期后蜂拥而至的 十余家 甚至 而是 余家 接连 获批的盛况 截然不同。甚至 部分公司在研发的过程中折戟沉沙、项目终止。 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 5 图表 4： 全球 英夫利昔单抗生物类似药 获批 及在研 产品 产品名 公司 产品代码 开发进展 Ixifi 辉瑞 - 获批上市：美国 Remsima/Inflectra Celltrion CT-P13 获批上市：欧盟、美国、韩国 Flixabi/Renflexis Samsung Bioepis SB-2 获批上市：欧盟、韩国 Inflectra Hospira - 获批上市：欧盟 Infimab Epirus Biopharmaceuticals BOW-015 获批上市：印度 Acellbia Biocad BCD-055 获批上市：俄罗斯 - 上海百迈博制药有限公司 - 申请生产 - Aprogen Inc GS-071; NI-071 申请生产 - Reliance Life Sciences Group R-TPR-015 临床三期 - Genor Biopharma Co Ltd GB-242 临床三期 - 安进 ABP-710 临床三期 - 诺华 GP-2018 临床一期 - Ospedale San Raffaele - 临床 - PanGen Biotech Inc - 药物发现 - Adello Biologics LLC - 药物发现 - InSight Biopharmaceuticals Ltd - 药物发现 - BioXpress Therapeutics BX-2922 药物发现 - Nanogen Biopharmaceutical - 药物发现 - 印度 intas 制药 - 药物发现 - Simcere Pharmaceutical Group - 药物发现 - 浙江海正药业股份有限公司 HS-626 药物发现 - 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 - 药物发现 - LG 生命科学公司 - 无后续进展报道 - Avesthagen Ltd - 无后续进展报道 - Curaxys - 无后续进展报道 - Harvest Moon Pharmaceuticals Inc - 研究终止 来源： Insight，莫尼塔 研究 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 6 生物类似药的 研发成功 可以 自我 复制 虽然 生物类似药的研发门槛较高，但是 其 研发的可复制性很强 。 只要 成功 研制 了一款生物类似药，便有 极大 的可能 成功 研制 更多 的生物类似药。 生物类似药 批文数量集中 于 少数几家公司 欧洲 EMA批准 的 一共 40个生物类似药 批文 归属于 18家 公司，其中 拥有 批文最多的前四家公司覆盖了 20个 批文，占比 50%，批文集中度较高 。 虽然 在 这 18家 公司中 不乏 Sandoz、 Teva这样的 传统 仿制药 企业 ，但是在领先公司中， Celltrion、 Samsung Bioepis这样 成立 时间不久 ， 专门 进行生物类似物研发的公司 的表现 格外抢眼 。 图表 5： 公司 持有的 欧洲 EMA 生物类似药批文数量 * 来源： EMA，莫尼塔 研究 注释 ： *批文数量与分子数量不同，同一个 分子 对应 一个 到数个批文 领先 公司 的 生物类似药研发成功率接近 100% 虽然 生物类似物的研发门槛高，但是在领先公司中， 研发 的成功率却 非常高 。 以韩国 Celltrion公司 为例 。 该公司 成立于 2002年 ， 并且 于 2009年 开始 进行 生物类似药的研发 。 目前 已经 有 三款上市产品， 均是单抗类 生物类似药。 根据临床试验数据 ， Celltrion公司 自 2010年开始进行 的 生物类似药临床试验总共 包括 4个 产品，其中 3个产品 已经上市 ， 1个 产品仍在研发过程中。Celltrion公司的生物类似药研发 成功率 几乎达到了 100%。 图表 6： Celltrion 公司临床试验项目及 产 品获批情况 商品名 分子名称 最早临床记录 获批时间 韩国 欧洲 美国 Remsima/Inflectra 英夫利昔单抗 2010/10/8 2012.7 2013.9 2016.4 Herzuma 曲妥珠单抗 2010/3/11 2014.1 2018.2 尚未获批 Truxima 利妥昔单抗 2013/6/10 2016.11 2017.2 尚未获批 尚未获批 贝伐珠单抗 2017/8/14 尚未获批 尚未获批 尚未获批 来源： EMA， FDA， Clinicaltrilas，莫尼塔 研究 01234567CR4 =5 0 %专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 7 另外 ， 以 韩国 Samsung Bioepis 为 例 同 样 存 在 研 发 成 功 率 高 的 现 象 。 2011 年 三星集团（ Samsung Group） 宣布 开拓五个新商业领域， 在此背景下于 2012年 2月成立 了 Samsung Bioepis进行生物类似药的研发与销售。 2013年 Samsung Bioepis公司与 Merck公司（ 2月） 及Biogen Idec公司（ 12月）分别签订合作协议开发 生物类似 药。 根据 协议， Samsung Bioepis公司负责研发、全球临床试验、申请、 生产 ，而 Merck和 Biogen Idec则分别负责美国和欧洲的销售。 根据临床试验数据， Samsung Bioepis公司 自 2013年 起开始进行 全球临床试验 ，共包括 7个 品种。其中 4个较早 的品种已经上市， 而 另外 3个 产品 仍在研发 过程中 。 Samsung Bioepis公司 也几乎实现了 100%的研发成功率。 图表 7： Samsung Bioepis 公司临床试验项目及 产 品获批情况 商品名 分子名称 最早临床记录 获批时间 韩国 欧洲 美国 Benepali 依那西普 2013/5/31 尚未获批 2016.1 尚未获批 Flixabi 英夫利昔单抗 2013/8/14 2015.12 2016.5 2017.5 Ontruzant 曲妥珠单抗 2014/3/3 尚未获批 2017.11 尚未获批 Imraldi 阿达木单抗 2014/5/22 尚未获批 2017.8 尚未获批 尚未获批 贝伐珠单抗 2015/5/25 尚未获批 尚未获批 尚未获批 尚未获批 雷珠单抗 2017/5/12 尚未获批 尚未获批 尚未获批 来源： EMA， FDA， Clinicaltrilas，莫尼塔 研究 生物类似药 的研发虽然门槛高，但是一旦成功研制了第一个品种，就极有可能成功更多的 品种 。而创新药 则没有这种研发的协同效应 ， 各个研发项目之间的 成功 几乎是相互独立的。 因此，从研发角度看， 生物类似药 是“门槛高 、自我复制性强 ”的领域 。 这一特点会 导致领域内的 先发 龙头可以 较为容易的进行自我扩张， 而 后来竞争者难以 追赶。 因此 生物类似药 行业非常适合 对 龙头进行投资。 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 8 我国 生物类似药研发龙头已经初现端倪 我国目前 也有很多公司正在进行生物类似药的研发， 虽然 目前 国内尚 没有 生物类似药获批上市 ，但是 行业龙头 已经初见端倪。 复宏汉霖 的 利妥昔单抗 类似药已经申报生产， 预计 年内即将获批，有望 摘取 国内 首个 生物类似药的桂冠 。 信达生物 的 创新药 PD-1单抗 也已经申报生产， 有望 年内获批上市 。 生物创新药 的研发和生产 能够 证明 信达生物对于 单抗的研发 能力以及 质量控制能力 ，同时 期生物类似药 研发 管线也非常丰富， 是 我国生物类似药 的 领先企业。 图表 8： 已经 进入 III 期临床试验的 单抗类 生物类似药研发 进展 公司名称 药物名称 研发进展 申请生产承办 /临床试验首次公示 时间 复宏汉霖 利妥昔单抗 申请生产 2017/12/11 曲妥珠单抗 III期 进行中（尚未招募） 2016/9/12 TNF全人源单抗 III期 进行中（招募中） 2017/11/27 信达生物 人 TNF单抗 生物等效性试验 进行中（招募完成） 2016/9/19 人 TNF单抗 III期 进行中（招募中） 2016/9/13 人鼠嵌合 CD20单抗 III期 进行中（招募中） 2016/8/19 IBI305 (贝伐珠单抗 ) III期 进行中（招募中） 2016/11/17 海正药业 HER2人源化单抗 III期 进行中（尚未招募） 2018/4/8 TNF全人源单抗 III期 进行中（招募中） 2016/8/1 恒瑞医药 贝伐珠单抗 III期 进行中（招募中） 2018/3/27 神州细胞工程 人源化 VEGF单抗 生物等效性试验 进行中（尚未招募） 2018/2/24 博安生物 VEGF人源化单抗 III期 进行中（招募中） 2018/1/28 科伦药业 EGFR人鼠嵌合单抗 III期 进行中（尚未招募） 2018/1/9 正大天晴 曲妥珠单抗 生物等效性试验 进行中（招募中） 2017/11/16 贝伐珠单抗 生物等效性试验 进行中（招募中） 2017/11/16 迈博太科药业 EGFR人鼠嵌合单抗 III期 进行中（招募中） 2017/9/25 安普泽生物 西妥昔单抗 生物等效性试验 进行中（尚未招募） 2017/8/1 众合医药 人源 TNF单抗 III期 进行中（招募中） 2017/5/27 齐鲁制药 VEGF人源化单抗 III期 进行中（招募中） 2016/12/21 百奥泰生物 阿达木单抗 III期 进行中（招募完成） 2016/9/13 百泰生物 尼妥珠单抗 III期 进行中（招募中） 2015/4/20 来源： 南方所， 莫尼塔研究 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 9 生物类似药 生产门槛高 生产工艺是 主要的技术门槛 生物类似药 的研发 门槛 主要体现 在 有效成分 的 仿制上，虽然 有效成分 的结构、功能 、 治疗效果是公开信息 ，但是 大批量 、高纯度的生产才是关键 ，技术 门槛主要体现在生产工艺上。 生物药的 合成主要分为两个步骤： 上游步骤 和下游步骤。上游步骤 通常包括 细胞培养及收获， 下游 步骤则包括多步纯化 。 上游的 细胞培养占据了培养周期的大部分时间，而 下游 的 多步纯化虽然所用时间较少 ，但是 在 生产成本中却可以 占到 40%左右 。而且 随着生产 效率（ g/升） 的提升 ， 下游步骤的成本占比逐渐上升 ， 甚至超过了上游步骤的 成本 比例 。 图表 9： 生物药合成主要步骤 图表 10： 不同 生产效率 下 的成本 分布 来源： Computers and Chemical Engineering (2018)， 莫尼塔研究 来源： GBI Research (2012)， 莫尼塔研究 图表 11： 生物药 生产流程及所需时间 来源： Samsung Biologics，莫尼塔研究 实验室小规模 生产和商业化大规模生产所应用的技术 不同 ， 大 规模生产 技术是 重要的工艺门槛之一。 大规模生产 的难点主要 体现 在 提高生产效率 以及稳定质量控制上 。 获得 大规模生产技术的 关键在于 人才。通过 行业草根调研我们发现 ，国内可以 实现 以上技术的 人才均是经历了 海外留学并且在海外生产企业有多年年工作的 人员 ，数量 不超过 百人。 同时 ，人才的培养 非常 困难，国内既不具备 相应 高校专业 ，又不具备 成熟 产业以增加 技术 人员经验，因此 高薪聘请海归 是获取关键技术人才的唯一方式。 这一 稀缺 人才 的 门槛再次强化了我国生物类似药行业 内 领军公司的先发 优势 ， 为 后来者 进一步提升了进入门槛 。 0%20%40%60%80%100%0.1g/L 1g/L 3 g/L上游成本 下游成本细胞培养Cell culture（ 1945天）细胞收获Harvest（ 01天）纯化Purification（ 14天）产品化Productization（ 3天）