抗肿瘤靶向药深度分析：广袤市场，英雄辈出.pdf

生物医药行业深度报告 抗肿瘤靶向药深度分析：广袤市场，英雄辈出 行业深度报告 行业报告 生物医药 2018 年 10 月 4 日 请务必阅读正文后免责条款 强于大市 （ 维持 ） 行情走势图 相关研究报告 行业动态跟踪报告 *生物医药 *疫苗批签发数据跟踪：四价流感裂解疫苗上市 2018-09-27 行业专题报告 *生物医药 *2018Q2 样本医院增速持续回暖，医保目录调整品种加速放量 2018-09-12 行业动态跟踪报告 *生物医药 *“ 289品种”面临生死劫，“ 1+3”格局加速行业洗牌 2018-09-07 行业动态跟踪报告 *生物医药 *疫苗批签发数据跟踪：总体稳定，五联苗回归 2018-08-26 行业周报 *生物医药 *疫苗事件处理结果引发市场担忧，继续推荐细分领域龙头 2018-08-20 证券分析师 叶寅 投资咨询资格编号 S1060514100001 021-22662299 YEYIN757PINGAN 研究助理 张熙 一般从业资格编号 S1060117020002 021-20632019 ZHANGXI218PINGAN 全球抗肿瘤药物 市场 情况 ：靶向药黄金 二十年。 1997 年 FDA 批准了第一个靶向肿瘤药物利妥昔单抗，开启了肿瘤治疗的新时代； 1997 至 2017 年，FDA 共批准 141 个抗肿瘤药物上市（不含辅 助药物），靶向抗肿瘤药物总体占比约 65%。 2017 年全球前 10 大抗肿瘤药全部为靶向抗癌药，合计销售 541 亿美元，较上年增长 33.4%，占 2017 年全球抗肿瘤市场份额达47.9%。 目前全球有 2000 多个肿瘤治疗药品和疫苗正处于不同研发阶段，超过 90%为靶向药物。 EGFR（治疗非小细胞 肺癌）、 HER2（主要治疗乳腺癌）、 VEGFR（主要治疗胃肠道肿瘤）、 PI3K（治疗淋巴瘤）、 CDK（主要治疗乳腺癌）、 PD-1/L1（免疫疗法，广谱抗癌）等成为热门靶点。 中国抗肿瘤药物 市场 ：靶向治疗 春芽初茁 。 20 世纪以来， CFDA 共 批准160 个抗癌药物，靶向药仅 37 个，其中 8 个为国产靶向药 。 肿瘤用药中，样本医院销售额 靶向药物占比仅 22.3%。 随着专利药物到期以及更多国产靶向药 上市，未来靶向治疗成长空间广阔。 国内 企业中 ， 恒瑞、复星、丽珠、贝达等多家企业在肿瘤 靶向药 领域有 前瞻性 布局， 集中在 VEGFR、EGFR 等靶点， PD-1 等新兴靶点 也在 快速跟进，中美同步开展临床， 开始 加入全球市场竞争。 研究靶点梳理：市场广阔，重磅品种迭出。 我们梳理了主流的 8 个靶点，对常见的靶向药物进行了细致的分析。从中可以看出，决定靶向癌症用药能否成为重磅品种的主要因素有两个：一是疗效，临床数据具有明显优势的药物，会很快实现上量，比如治疗肺癌的奥希替尼，眼科用药康柏西普；二是未满足的需求市场足够大，罗氏三剑客利妥昔、曲妥珠、贝伐珠单抗，每个药物针对的均是大病种，且均有 3 个以上适应症。纳武单抗和 派姆单抗虽然针对多种癌症的二三线治疗应答率仅为 20%左右，但也给了这些无药可治的患者一个新的选择，所以上市后销售很好。 国内创新药企迎来丰收季， 投资契机突出： 近两年国家鼓励创新药的政策逐 步落实，药品审评审批速度明显加快， 前几年堆积的一大批创新药将集中上市；仿制药价格一路走低倒逼企业向创新转型；增加研发费用税率抵扣鼓励企业加大研发投入。国内以及全球癌症发病率逐渐增加，未被满足的癌症用药市场空间巨大。国内有多年深耕癌症领域，研发功底深厚的恒瑞医药，也有近年突飞猛进，迎头赶上的后起之秀科伦药业，复星医药等，贝达、丽珠、千红制药等企业则是引进海外资深科学家，企业与科学家强强联合打造创新药事业。国内的创新药领域正在崛起，并逐渐进入收获阶段， 建议 积极关注以下 投资标的： 恒瑞医药、复星医药、 贝达药业 、科伦药业、丽珠集团、千红制药。 风险提示： 1) 研发 失败的 风险 ： 新药研发周期长、投入大、风险高。 任何环节一旦出现重大安全性事件，就有可能立刻叫停。 存在研发进度低于预期甚至直 -30%-20%-10%0%10%20%Sep-17 Dec-17 Mar-18 Jun-18沪深 300 生物医药请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 生物医药 行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 2 / 85 接中途失败的可能性。 2) 产品放量 不达预期的风险 ： 药品的营销是对销售公司的政府事务能力、市场营销和销售推广能力的综合考验，若其间出现问题则可能导致药品销售放量不及预期 。 3) 海外市场拓展风险： 每个国家对药品的审批政策不一，销售 环境也有很大差异，对公司的经营管理能力提出了更高要求。且国际贸易 也可能会受到国家之间的政治事件影响，从而使得海外市场拓展具有一定风险。 股票名称 股票代码 股票价格 EPS P/E 评级 2018-09-28 2017A 2018E 2019E 2020E 2017A 2018E 2019E 2020E 复星医药 600196 31.55 1.25 1.45 1.71 2.05 25.2 21.8 18.5 15.4 强烈推荐 千红制药 002550 4.78 0.14 0.21 0.29 0.37 34.1 22.8 16.5 12.9 推荐 丽珠集团 000513 33.88 6.16 1.57 1.84 2.16 5.5 21.6 18.4 15.7 - 科伦药业 002422 26.67 0.52 0.88 1.13 1.44 51.3 30.4 23.7 18.5 - 贝达药业 300558 40.08 0.64 0.56 0.66 0.86 62.4 72.2 61.1 46.9 - 恒瑞医药 600276 63.50 0.87 1.06 1.34 1.69 72.7 59.7 47.3 37.7 - 注：未评级公司盈利预测数量来自 wind 一致预期 证券研究报告 生物医药 行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 2 / 85 报告背景 本报告是平安证券医药团队创新药报告系列的开篇之作，在报告中详细阐述了肿瘤创新药现阶段的发展机遇，国内和全球范围肿瘤用药的研发和市场情况，并且 按照 靶点 详细 分析 和比较了各种抗癌药的疗效与销售情况。 肿瘤用药琳琅满目，即使是针对同一肿瘤往往也有好几种药物可选择，哪些药可以成为重磅炸弹，哪些药只能挣平均收益甚至可能面临亏损，弄清楚这两个问题对于投资具有重要意义。预测药物的销售前景，除了分析厂家的销售和市场推广能力以外，药物本身的疗效是决定成败的关键因素。同一靶点的药物往往具有相同的适应症和其他特性，因此对靶向抗肿瘤药物的分析，常常以靶点作为分类依据，相互之间进行比较分析。本篇报告就从靶点分类的角度，为投资者将纷繁的靶向抗肿瘤药做 出 梳理，希望可以为大家对创新药投资提供灵感。 报告特点 系统梳理了主要靶点已 上市和在研的药物情况，并对主要产品进行了疗效和前景分析。 详细分析了我国抗肿瘤药市场的机遇。 以创新药为关注点分析了 A 股主要标的的创新实力，为大家投资作参考。 重点摘要 一、靶点概述： 为便于投资者对各个靶点的药物情况有一个整体的了解，我们对当前临床治疗和研发中的热门靶点进行梳理 ，包括以下 8 个靶点： EGFR： 非小细胞肺癌、转移性结直肠癌 “黄金突变 ” 全球范围内批准上市的 EGFR 单抗共 4 个：西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗 和 尼妥珠单抗。第一个上市的药物西妥昔单抗用于治疗转移型结肠直肠癌、头颈癌，高峰销售额超过 17 亿美元。 全球 7 款 EGFR 靶向小分子药物获批上市， 适应症均为非小细胞肺癌。 厄洛替尼是该类药物中高峰销售额最高的药物，其 2015 年销售额超过 17 亿美元。国内市场，贝达药业的埃克替尼 2011 年上市， 2017 年销售收入达 10 亿元。奥希替尼临床治疗效果是目前上市的产品中最优的，有望成为最畅销的同类产品。 EGFR 是一个热门的研发靶点，国外共有 48 个临床在研，以生物药为主。国内处于申报到临床阶段的一共有 36 个项目，以化药为主 。 ALK： 非小细胞肺癌 “钻石突变 ” 目前有 4 个上市药物，分别是克唑替尼、塞瑞替尼、艾乐替尼和 Brigatinib， 销售额最高的 克唑替尼的高峰销售额约 6 亿美元。从临床效果来看，后续上市的药物明显优于克唑替尼，预期将会实现升级替代。克唑替尼和塞瑞替尼已在国内上市，前者 2017 年在 PDB 样本医院的销售额为 9800 万元。 全球范围目前有 15 个处于研发阶段的 ALK 抑制剂，贝达药业的爱沙替尼进展最快，处于临床三期。 VEGFR： 重磅迭出的癌症与眼科用药靶点 全球批准上市的抗 VEGF/VEGFR 大分子药物共有五款， 其中雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普主要用于眼科用药。全球市场以阿柏西普和雷珠单抗为主，前者年销售额超过 60 亿美元 。三个药物也均生物医药 行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 3 / 85 在国内上市，雷珠单抗由于上市最早，在国内样本医院销售额超过 3 亿元，康柏西普刚过 2 亿元。康柏西普相对于其他两个竞品具有价格和方便性的优势，预计未来会成为销量最大的品种。 贝伐珠单抗和小分子主要用于肿瘤的治疗 。由于 VEGFR 抑制剂多为多靶点抑制剂，因此适应症较广，包括结直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌等。贝伐珠单抗适应症广，其高峰销售额达到 70 亿美金。全球批准上市的针对 VEGFRs 靶点的小分子激酶 抑制剂共 13 个，表现较好的包括 索拉非尼 、西妥昔等；国内上市的有 7 个， 2 款自主研发的 1.1 类新药为江苏恒瑞的甲磺酸阿帕替尼和正大天晴的安罗替尼。阿帕替尼年销售额超过 10 亿元。 研发方面， 全球范围内目前共 13 款药物处于临床后期阶段。 国内 共有 9 个处于临床期至 NDA 的药物，当前在这个靶点上处于领先地位的药企主要有：恒瑞医药、信达生物、和记黄埔。 CDKs： 孕育潜在重磅药物的新型靶点 目前全球共批准了 4 款 CDK 抑制剂上市，均作用于 CDK4/6 靶点，用于乳腺癌的治疗。第一款上市药物帕博西尼 2017 年销售额超过 30 亿美 元， 有望成为未来 5 年最为畅销的药物之一。 该靶点的全球在研项目有 26 个，多靶点共同抑制成为 CDK 抑制剂的研发趋势。国内企业有 恒瑞、贝达、复星、千红制药、 四环 /轩竹医药 五家 跟进，处于一期临床和 IND 阶段 。 HDAC： 治疗淋巴瘤 /骨髓瘤药物已上市，多种癌症治疗处于在研阶段 目前全球范围内上市的抗肿瘤 HDAC 抑制剂共 5 款，分别是伏立诺他、罗米地辛、贝林司他、帕比司他、西达本（中国）。全球每年约新增 T 细胞淋巴瘤 2.6-4 万人， 由于患者数量有限 ，且 HDAC抑制剂在治疗药物中没有显示出远优于其他药物的疗效，因此上市的几 个 HDAC 抑制剂销售额不高 。 全球范围（不含国内）正在进行临床实验药物共有 23 个，临床期 3 个。国内共有 5 款抑制剂在研，其中亿腾药业和民生药业同国外企业合作的项目处于临床三期，海正药业的海博非明处于临床一期。 PD-1/L1： 开创肿瘤免疫疗法新时代 全球目前上市的 PD-1/L1 单抗共五款， 两个是 PD-1，三个是 PD-L1。 2014 年上市的两款 PD-1 药物纳武单抗和 派姆单抗 去年销售额均超过 30 亿美元 。 两个药物均在 2018 年进入中国市场。 全球在研 PD-1 共 18 个项目，进度最快的再生元处于申报上市阶段， 4 个项目处于三期临床。 PD-L1目前共 8 个临床在研项 目，进展最快为二期临床的 3 个项目。 国内临床在研 PD-1 单抗数量已达到 13 个， PD-L1 单抗数量达到 6 个。 恒瑞 、信达、君实的 PD-1在国内的 申报上市 阶段，预计 18 年底至 19 年初上市 。 国内企业的 PD-L1 单抗多处于临床 1 期 。 BRAF： 黑色素瘤 经典 靶点 ， 多靶点抑制剂适应症广泛 BRAF 抑制剂分为多靶点激酶抑制剂和针对 BRAF V600E 的抑制剂，前者具有广泛的抗肿瘤和抗血管生成作用，例如已经上市的索拉非尼、培唑帕尼、瑞戈非尼等；后者对 BRAF V600E 突变的 黑色素瘤效果较高，例如维罗非尼、达拉非尼。 目前全球范围已上市 5 个产品，其中销售额最高的是索拉菲尼， 2017 年销售额为 11 亿美元。针对BRAF 靶点的在研项目有八个，最快的尚处于临床二期。由于国内黑色素瘤的发病率不算高，因此国内仅有两家在研，分别是正大天晴和百济神州。 HER2 靶点：乳腺癌、胃 /食管癌靶向药物成熟靶点 HER2 靶点已上市 13 个药物，其中 7 个是曲妥珠单抗类似物。 鉴于乳腺癌和胃 /食管癌庞大的患者群体，曲妥珠和帕妥珠均成为重磅炸弹，其在 2017 年的销售额分别达到 7 亿瑞士法郎和 22 亿美元。 生物医药 行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 4 / 85 针对 HER2 靶点的在研项目接近 30 个，其中一半处于申报上市和三期临床阶段。国内最快的是恒瑞的吡咯替尼、三生国健的重组抗 HER2 人源化单抗，这两个已经申报生产。安科生物和嘉和药业的项目也处于三期临床阶段。 二、相关投资标的 ： 恒瑞医药 ：国内研发龙头，管线多点开花，产出持续性强 25 个仿制药报 CDE 待批生产，一类化药吡咯替尼刚获批上市，正在申报上市的新药包括重磅 PD-1新药卡瑞丽珠单抗、瑞马唑仑、法米替尼，处于临床 3 期新药 4 个，总计 21 个新药在研项目，为国内最多。 复星医药：合作引进，自主研发 复星医药在创新药 物方面的布局，一是与跨国药企合作，引进治疗血小板减少的药物 Doptelet以及CAR-T 疗法产品 Yescarta。二是自主研发创新，与海外科学家团队合资成立复宏汉霖，当前在研一类新药共有 7 项，利妥昔单抗的生物类似药已经向 CDE 申请 生产，并纳入优先审批名单，有望在年内上市；阿达木单抗类似药也进入三期临床，在国内临床进度最快。 贝达药业：专注非小细胞肺癌药物，积极拓展研发管线 公司聚焦于肺癌领域的药物研发，目前在研药物 9 项，有 5 项适应症为非小细胞肺癌，通过针对不同靶点或机制形成互补，基于 ALK 靶点的爱沙替尼 处于 3 期， 2 款抗 T790M 突变的 EGFR 抑制剂处于 1 期，随着新产品的陆续上市，公司的产品线也即将得到丰富。 科伦药业：仿创结合，稳健转型 从 2012 年开始，公司大力投入研发，目前具有近 2000 名研发人员， 2017 年投入研发的金额超过 8亿，未来有望成长为第一梯队的创新药企业。公司目前正在自主独立研发和合作研发的一类新药有 7个，在研列表中包括 PD-L1 单抗、 HER2 抑制剂、 HER2-ADC 创新药物等。 丽珠集团：拓展单抗研发团队，发力生物类似药 /创新药 公司的生物创新药研发主要集中于归国科学家傅道田博士带领的单 抗平台，目前已开辟了 6 个单抗药物研发项目，其中一类创新单抗研发项目有 4 个。公司旗下重磅单抗仿制药有两款：美罗华类似物（期）、阿达木类似物（期）。 千红制药：搭建国际创新药平台，开启自主创新之路 公司拥有大分子蛋白药物研发平台众红研究院，以及小分子靶向药研发平台英诺升康。原创新药QHRD107 是国内目前唯一已申报临床的 CDK9 抑制剂类药品，也是目前已有报道中活性最强的CDK9 抑制剂之一，对标辉瑞的帕博西尼潜力巨大。南澳大学新药研发中心将每年为公司提供一个具有良好成药性前景的临床候选药物先导化合物及其全球专利。除目前已申报临床的 QHRD107 项目之外， LS009 项目也处于临床前研究阶段，预计将于 2019 年向 CFDA 申报临床。 生物医药 行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 5 / 85 正文目录 一、 四大动力助推我国创新药物研发 . 11 1.1 需求扩大，创新药迎发展良机 . 11 1.2 供给端升级，新药为企业大量创收 . 11 1.3 政策红利 , 药品创新享受国家支持 . 12 1.4 资本青睐，创新药企迎来成长良机 . 13 二、 抗肿瘤靶向药物市场快速增长 . 14 2.1 癌症发病率居高不下，抗肿瘤靶向药空间广阔 . 14 2.2 全球抗肿瘤药物获批情况：靶向药的黄金 20 年 . 15 2.3 全球抗肿瘤药物销售情况：靶向小分子与生物药的天下 . 16 2.4 中国抗肿瘤药物获批情况：刚刚起步的靶向治疗 . 18 2.5 中国抗肿瘤药物销售情况：靶向药物成长空间广阔 . 19 三、 肿瘤靶向药物研发大热 . 21 3.1 肿瘤靶向药物是全球研发热点 . 21 3.2 紧跟热点、迎头赶上：国产靶向抗癌药后劲十足 . 22 四、 靶向药物热门靶点梳理 . 23 4.1 EGFR：非小细胞肺癌、转移性结直肠癌 “黄金突变 ” . 25 4.2 ALK：非小细胞肺癌 “钻石突变 ” . 35 4.3 VEGFR：重磅迭出的癌症与眼科用药靶点 . 38 4.4 CDKs：孕育潜在重磅药物的新型靶点 . 49 4.5 HDACs： 治疗淋巴瘤 /骨髓瘤药物已上市，多种癌症治疗处于在研阶段 . 52 4.6 PD-1/PD-L1：开创肿瘤免疫疗法新时代 . 56 4.7 BRAF：黑色素瘤经典靶点，多靶点抑制剂适应症广泛 . 66 4.8 HER2：乳腺癌、胃 /食管癌靶向药物成熟靶点 . 67 五、 相关投资标的：国内研发型药企研发管线一览 . 73 5.1 恒瑞医药（ 600276）：国内研发龙头，管线多点开花，产出持续性强 . 74 5.2 复星医药（ 600196）：合作引进，自主研发 . 76 5.3 贝达药业（ 300558）：专注非小细胞肺癌药物，积极拓展研发管线 . 78 5.4 丽珠集团（ 000513）：拓展单抗研发团队，发力生物创新药 /类似药 . 78 5.5 科伦药业（ 002422）：仿创结合，稳健转型 . 79 5.6 千红制药：搭建国际创新药平台，开启自主创新之路 . 82 六、 风险提示 . 82 生物医药 行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 6 / 85 图表 目录 图表 1 与发达国家相比，我国专利药市场份额偏低 . 11 图表 2 CFDA 批准上市的国产 1 类新药（不含疫苗） . 11 图表 3 近年来我国鼓励医药产业创新相关政策 . 13 图表 4 近两年生物医药领域投融资情况 . 13 图表 5 中国 2015 年各种癌症发病人数和死亡人数估计 . 15 图表 6 1997-2017 年 FDA 批准的肿瘤治疗药物分类 . 15 图表 7 1997-2017 年 FDA 批准的肿瘤治疗药物数量及类型 . 16 图表 8 近年来全球抗肿瘤药物市场规模及增速 . 16 图表 9 2017 年全球销售额前十的抗肿瘤药物 . 17 图表 10 CFDA 批准上市的肿瘤靶向药物 . 18 图表 11 2008-2016 年我国抗肿瘤药物市场规模 . 19 图表 12 2012-2017 年样本医院肿瘤治疗用药分类销售额占比 . 20 图表 13 2012-2017 年样本医院靶向药物销售额（单位：亿元） . 20 图表 14 2017 年国内样本医院销售额前十的抗肿瘤药物 . 21 图表 15 全球主要癌症治疗靶点已上市药物与临床在研药物数量 . 22 图表 16 已经上市的国产靶向抗肿瘤一类新药 . 22 图表 17 全球临床在研靶向药物与中国一类临床在研靶向药物数量 . 23 图表 18 已经上市的 JAK 抑制剂 . 23 图表 19 跟肿瘤相关的主要信号通路 . 24 图表 20 配体介导 EGFR 二聚化过程 . 25 图表 21 EGFR 下游信号通路 . 25 图表 22 批准上市的抗 EGFR 单抗药物 . 25 图表 23 西妥昔单抗全球销售额及增速 . 26 图表 24 西妥昔单抗国内样本医院销售额及增速 . 26 图表 25 帕尼单抗全球销售额及增速 . 26 图表 26 尼妥珠单抗国内样本医院销售额及增速 . 27 图表 27 尼妥珠单抗国内样本医院销售量及增速 . 27 图表 28 国 内在研抗 EGFR 单抗 . 27 图表 29 批准上市的抗 EGFR 靶向小分子药物 . 28 图表 30 吉非替尼全球销售额及增速 . 29 图表 31 吉非替尼国内样本医院销售额 . 29 图表 32 厄洛替尼全 球销售额及增速 . 29 图表 33 厄洛替尼在国内样本医院销售额及增速 . 30 图表 生物医药 行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 7 / 85 34 厄洛替尼在国内样本医院销售量及增速 . 30 图表 35 埃克替尼在国内样本医院销售额及增速 . 30 图表 36 埃克替尼在国内样本医院销售量及增速 . 30 图表 37 阿法替尼全球销售额及增速 . 31 图表 38 奥希替尼 . 31 图表 39 奥希替尼与一代药物疗效与安全性对比 . 32 图表 40 奥 希替尼全球销售额 . 32 图表 41 全球 EGFR 药物研发进度（ NDA-临床 期） . 33 图表 42 国内 EGFR 药物研发进度（ NDA-临床 期） . 34 生物医药 行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 8 / 85 图表 43 全球 EGFR 药物研发分类 . 34 图表 44 国内 EGFR 药物研发分类 . 34 图表 45 全球 EGFR 药物研发阶段 . 34 图表 46 国内 EGFR 药物研发阶段 . 34 图表 47 艾维替尼 . 35 图表 48 全球范围已上市 ALK 抑制剂 . 35 图表 49 已上市 ALK 抑制剂临床疗效对比 . 36 图表 50 克唑替尼全球销售额及增速 . 36 图表 51 克唑替尼在国内样本医院销售额及增速 .