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1 激酶抑制剂 专题 研究 2018 年 08 月 27 日 请参阅本文最后一页免责声明 激酶抑制剂：前方的路 报告日期： 2018年 08月 27日 最近看到一篇关于激酶抑制剂精彩综述， Nature Reviews Drug Discovery 17.5 (2018): 353.，翻译并摘选部分，以飨读者。 引言： 在过去的 30 年中，激酶作为药物靶标进行了深入研究，迄今已批准了 38 种激酶抑制剂。这些药物主要是被批准用于治疗癌症多靶点受体酪氨酸激酶（ RTK）抑制剂，如伊马替尼。在人类基因组中编码了 518 种激酶，这些酶磷酸化多达三分之一的蛋白质组。事实上，每个信号转导过程都是通过磷酸转移级联反应发生的，这表明激酶为许多异常调节的生物过程中的治疗干预提供了多个节点。事实上，除了癌症，激酶功能的失调已被证明在 免疫，炎症，退行性，代谢，心血管和传染病 中发挥重要作用。已确定的可成药性和批准的激酶抑制剂的临床安全性使激酶成为有吸引力的靶标。然而，大多数激酶在过去一直未得到充分研究，这表明激酶抑制剂的发现领域尚不成熟。 2013 年， Cohen 和 Alessi 概述了激酶抑制剂药物发现中存在的一些重大的挑战，这些挑战限制了激酶作为肿瘤学及其他领域的潜力。这些挑战包括： 验证新型激酶靶标， 利用激酶抑制剂治疗非肿瘤治疗领域， 2 激酶抑制剂 专题 研究 2018 年 08 月 27 日 请参阅本文最后一页免责声明 克服耐药性， 获得靶标选择性以减少脱靶导致的毒性， 开发有效的化合物筛 选和分析技术 在过去的 5 年中，在实现这些目标方面取得了巨大进步，除了拓展不同的疾病领域，包括 自身免疫和炎症疾病以及退行性疾病 外，激酶抑制剂发现领域在 肿瘤学 领域也发展迅猛 这篇综述旨在提供视角激酶靶标在治疗领域，并强调每个疾病领域带来的机遇和挑战。除此之外，还探索了能够在该领域快速扩展的新型实验和计算方法，讨论了成功应用的例子以及对每种技术的优势和局限性的见解，从而为进入该领域的研究人员提供指导。 Figure 1 | 激酶抑制剂参与在不同的生物过程和新的治疗领域 3 激酶抑制剂 专题 研究 2018 年 08 月 27 日 请参阅本文最后一页免责声明 1. 肿瘤领域中的新激酶靶标（ New kinase targets in oncology） 激酶在肿瘤治疗的应用已经远远不限于多靶点络氨酸抑制剂。针对现有激酶靶向药物的耐药性机制的出现促使人们寻找替代靶标。通过将焦点从致癌基因抑制转移到癌细胞利用并且不成比例地依赖的基础细胞过程的抑制，已经获得了有潜力的结果。这种方法成功的两个领域是 靶向调节转录的激酶 和 靶向调节免疫应答的激酶 。下面讨论这两个领域最近的有希望的例子。 1.1. 靶向转录过程中的激酶（ Targeting transcriptional kinases） 影响转录的突变是普遍的恶性增殖驱动因 素。转录因子如p53（肿瘤抑制因子），和 MYC 癌蛋白（转录激活因子），是癌症中最常见的失调基因。高水平的转录有助于维持由这些转录调节因子驱动的致癌基因表达进展。许多肿瘤显示出明显的“转录成瘾”，需要非常高的转录水平来维持其快速增殖。 过去，转录机制被认为是小分子药物发现的难以处理的目标，因为它的许多功能都是通过蛋白质 蛋白质和蛋白质 DNA 相互作用发挥作用的。然而，转录相关激酶是基础转录机制的必要组分，也是可药物靶标。已经针对大多数已知的转录细胞周期蛋白依赖性激酶（ CDK）开发了选择性化学探针，如下所述 。这些探针有助于研究这些 CDK 在正常和恶性转录程序中的4 激酶抑制剂 专题 研究 2018 年 08 月 27 日 请参阅本文最后一页免责声明 功能。这些研究已经确定了 CDK7 等有前途的 CDK 靶点，为开发针对转录成瘾癌症的治疗方法提供了机会。有更多（推定的）转录相关激酶参与癌症（例如，双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（ DYRK1A 和 CDK11）尚未通过选择性激酶抑制剂验证，这是该领域未来可能研究的方向。 Figure 2 | 通过抑制基础转录机制中的激酶来调控转录过程 CDK7 CDK7在细胞周期控制和转录控制中起作用，桥接两个 CDK家族。 CDK7 与细胞周期蛋白 H 和 CDK 活化激酶装配因子 MAT1（也称为 MNAT1）形成三聚体复合物，其中它作为细胞周期相关 CDK1 和 CDK2 的 CDK 活化激酶起作用。 CDK7 在一般转录因子 TFIIH 内起作用以磷酸化 RNA 聚合酶 II（ Pol II）羧基末端结构域，使启动子清除。共价双靶点 CDK7 和 CDK12 抑制剂THZ1 不成比例地减少癌症中 SE 相关基因的转录，例如 T 细胞急性淋巴细胞白血病（ T-ALL）中的 RUNX1 和神经母细胞瘤中的 MYCN。 CDK7 抑制剂（ SY-1365）的 I 期临床试验正在进行中。 5 激酶抑制剂 专题 研究 2018 年 08 月 27 日 请参阅本文最后一页免责声明 CDK8 作为调节复合物的一部分， CDK8 高度富集肿瘤中的 SE 部分。尽管介体复合物是转录共激活因子，但 CDK8 的抑制可导致SE 相关基因转录的正调节或负调节，具体取决于背景。天然产物皮质抑素 A 对 CDK8 的选择性抑制导致急性髓性白血病中 SE相关基因的上调和随后的细胞死亡。这些细胞系对溴结构域和末端外（ BET）蛋白抑制剂 JQ1 对同一基因的下调敏感，突出了AML 细胞系对 SE 相关基因剂量的急性敏感性。 Dale 表明，小分子 CCT251545 对 CDK8 激酶的抑制可以下调 WNT 通路调控基因的表达，并在 WNT 驱动的乳腺癌和结直肠癌模型中显示出疗效。该分子的优化衍生物目前处于临床前试验阶 段。 CDK9 CDK9 包含阳性转录延伸因子 b（ P-TEFb）的酶促亚基，其通过磷酸化 DRB敏感性诱导因子（ DSIF）和负延伸因子（ NELF）触发启动子 近端暂停的 Pol II 向生产性延伸的转变。多靶点CDK 抑制剂 flavopiridol 对 CDK9 的抑制与 BET 溴结构域抑制有协同作用，并且在 MV4-11 AML 细胞系和小鼠异种移植模型中消除 SE 复合物功能。 CDK12 and CDK13 CDK12 和 CDK13 在转录调控中的机制研究较少，但两者都与转录延伸和 RNA 加工基因的调控有关。 CDK12 敲低也 减少DNA 损伤应答（ DDR）基因的转录， CDK13 敲低降低参与蛋白6 激酶抑制剂 专题 研究 2018 年 08 月 27 日 请参阅本文最后一页免责声明 质翻译调控的基因表达。 1.2. 靶向免疫调节激酶（ Targeting immuno-regulatory kinases） 免疫系统逃避是癌症的标志。 肿瘤微环境通常含有增多的调节性免疫抑制性 T 细胞，这使得疾病进展和转移成为可能。 由于激酶构成了免疫信号传导的关键节点，因此在该领域已经进行了激酶用于靶向验证研究，并且对激酶调节免疫系统的途径的理解激增。激酶也适合小分子的抑制。与现有的生物制剂相比，小分子疗法可以提供许多优势，包括由于口服给药而增加的依从性，低成本 和 可获得细胞内靶标 的能力。由于它们的遗传稳定性，肿瘤相关免疫细胞可能比癌细胞更不易于产生针对激酶抑制剂的抗性突变。我们讨论了最近关键的例子，如何抑制免疫相关激酶作为单一药物诱导抗肿瘤免疫。 TAM kinase 多靶点受体酪氨酸激酶的 TAM 家族 - 酪氨酸蛋白激酶受体 AXL， TYRO3 和 MER（也称为 MERTK），通过多种机制作为炎症周期调节部分，包括抑制 Janus 激酶（ JAK） 信号转导和激活剂 转录（ STAT）途径。该激酶家族对于凋亡细胞识别和吞噬作用也是至关重要的，并且自然杀伤（ NK）细胞的终末分化需要骨髓中的 TAM 信号传导。 CDK8 7 激酶抑制剂 专题 研究 2018 年 08 月 27 日 请参阅本文最后一页免责声明 CDK8 还在 S727 通过 STAT1 的磷酸化作为 NK 细胞活化的调节剂。 CDK8 敲低或 STAT1-S727A 突变导致穿孔素（一种成孔细胞溶解蛋白）水平升高，并且颗粒酶 B（一种丝氨酸蛋白酶）水平升高 CSF1R 巨噬细胞依赖巨噬细胞集落刺激因子 1（ CSF 1）进行分化和存活。 CSF1 促进从促炎 M1 到抗炎 M2 的巨噬细胞极化。用激酶抑制剂 BLZ945 阻断 CSF1 受体（ CSF1R）会损害肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤促进功能，而不会耗尽，并可改善胶质母细胞瘤小鼠模型的 无症状存活率。 PI3K and PI3K PI3K信号传导驱动恶性 B 细胞增殖。 PI3K抑制也可能具有更广泛的免疫肿瘤学应用，因为它优先抑制调节性 T（ Treg）细胞功能，导致乳腺癌和实体瘤小鼠模型中的效应 T 细胞活化。由于 PI3K和 PI3K在免疫功能中发挥着独特和互补的作用，因此双重抑制也是广泛针对血液系统恶性肿瘤的一种有吸引力的策略。 8 激酶抑制剂 专题 研究 2018 年 08 月 27 日 请参阅本文最后一页免责声明 1.3. 激酶抑制剂与免疫疗法相结合（ Combining kinase inhibitors with immunotherapy） 激酶抑制剂可以快速的杀灭肿瘤细胞，同时也可使剩余的肿瘤细胞对免疫疗法敏感，这反过来又可赋予激酶抑制剂介导的缓解持久性。此外，通过干扰致癌基因成瘾和触发衰老，激酶抑制剂也可以通过重新激活的 T 细胞促进肿瘤清除。新的证据表明，激酶癌基因可以在免疫逃逸和 T 细胞检查点抑制剂耐药中发挥作用。因此，大量研究来探索可以与 T 细胞检查点阻断有效协同的现有激酶抑制剂。这些努力已经开始产生令人兴奋的临床前结果。选一些例子将在下面讨论： PI3K 肿瘤相关巨噬细胞的特性受 PI3K调节， PI3K可作为分子开关，在关闭免疫刺激活 动的同时开启免疫抑制。 PI3K活化对于炎症细胞募集到肿瘤也是至关重要的。高选择性 PI3K抑制剂 IPI-549 治疗恢复了对免疫治疗的敏感性，并改善了临床前小鼠模型中的肿瘤微环境。 MEK MEK 抑制在 T 细胞中具有多效性 ; 它阻断了淋巴结中未成熟的 CD8 + T 细胞引发，但也增加了效应表型抗原特异性 CD8 + T 细胞的数量。虽然 MEK 抑制或抗 PD1 配体 1（ PDL1）单药治疗仅产生温和的抗癌作用，但它们的组合可以导致长期肿瘤消退。 9 激酶抑制剂 专题 研究 2018 年 08 月 27 日 请参阅本文最后一页免责声明 FAK 在鳞状细胞癌中，致癌核粘着斑激酶（ FAK）上调趋化因子配体和受体 （如 CC-趋化因子配体 5（ CCL5）的转录，以促进Treg 募集和 CD8 + T 细胞衰竭。 EGFR 2013 年，发现了致癌 EGFR 驱动肿瘤与肺癌中 T 细胞耗竭标志物存在之间的相关性。突变 EGFR 显示重塑肿瘤微环境以触发免疫逃逸并诱导 PDL1 表达，表明结合 EGFR 激酶抑制和PD1 阻断可能是肺癌的一种有吸引力的治疗策略。 10 激酶抑制剂 专题 研究 2018 年 08 月 27 日 请参阅本文最后一页免责声明 Table 1 | 激酶抑制剂在癌症领域中的临床研究进展 K i n as e t ar ge t ( s ) C om p ou n d n am e C om p an y I n d i c at i on C u r r e n t d e ve l op m e n t p h as e aCDK7 SY -1365Syr o sPhar maceuticalsAdvanced so lid tumo ur s Phase I (NCT 03134638)Co r tistatin A Mer ck AML Pr eclinicalCCT 251545 Mer ck Co lo r ectal cancer Pr eclinicalBCD-115 Bio cadER + and HE R2 lo caladvanced and metastaticbr east cancerPhase I (NCT 03065010)F lavo pir ido l(Alvo cidib), inco mbinatio n w ithcytar abine andmito xantr o neT o ler oPhar maceuticalsRelapsed and/o r r efr acto r yAMLPhase II (NCT 02520011)NVP-2 No var tisT r anscr iptio nally addictedcancer sPr eclinicalAdvanced blo o d cancer s Phase I (NCT 02745743)Advanced cancer s Phase I (NCT 02635672)BGB324 Ber GenBio ASA AML and MDS Phase Ib/II (NCT 02488408)BGB324, inco mbinatio n w ither lo tinibBer GenBio ASA NSCLC Phase Ib/II (NCT 02424617)BGB324, inco mbinatio n w ithdo cetaxelBer GenBio ASA Pr evio usly tr eated NSCLC Phase I (NCT 02922777)BGB324, inco mbinatio n w ithpembr o lizumab o rdabr afeniband/o r tr ametinibBer GenBio ASA Metastatic melano ma Phase Ib/II (NCT 02872259)T P-0903T o ler oPhar maceuticalsAdvanced so lid tumo ur s Phase I (NCT 02729298)ME T and AX L BPI-9016 MBettaPhar maceuticalAdvanced so lid tumo ur s Phase I (NCT 02478866)AX L, ME R andT Y RO3ONO-7475 Ono Phar maceutical New ly diagno sed AML Phase I (NCT 03176277)CSF 1R BLZ 945No var tisPhar maceuticalsAdvanced so lid tumo ur s Phase I/II (NCT 02829723)PI3K Idelalisib Gilead CLL, F L and SLL F DA appr o vedRelapsed o r r efr acto r y CLLand/o r SLLPhase III (NCT 02004522)Refr acto r y indo lentno n-Ho dgkin lympho maPhase II (NCT 01882803)IPI-145 in co mbinatio nw ithr o midepsin o rbo r tezo mibVer astemRelapsed and/o r r efr acto r yT cell lympho masPhase I (NCT 02783625)PI3K IPI-549InfinityPhar maceuticalsNSCLC, melano ma andsquamo us cell cancer o f thehead and neckPhase I (NCT 02637531)Advanced NSCLC Phase II (NCT 03184571)T NBC Phase II (NCT 03184558)Advanced melano ma ando ther so lid tumo ur sPhase I/II (NCT 02452424)Metastatic and/o r advan cedpancr eatic o r co lo r ectalcancer sPhase I (NCT 02777710)T GR 1202, inco mbinatio n w ithbr entuximab vedo tinT G T her apeutics Ho dgkin lympho ma Phase II (NCT 02164006)T GR 1202, inco mbinatio n w itho binutuzumabT G T her apeutics CLL Phase I (NCT 02100852)T GR 1202, inco mbinatio n w ithublituxima bT G T her apeutics CLL Phase II (NCT 02656303)T GR 1202, inco mbinatio nw ith ublituximabIbr utinib o rbendamust ineT G T her apeutics B cell malignancies Phase I (NCT 02006485)T GR 1202, inco mbinatio n w ithublituxima bbendamust ineT G T her apeuticsPr evio usly tr eatedno n-Ho dgkin lympho maPhase IIb (NCT 02793583)T GR 1202, inco mbinatio n w ithublituxima b andpembr o lizumabT G T her apeuticsRelapsedr efr acto r y CLL o rRichter s tr ansfo r matio nPhase I/II (NCT 02535286)T GR 1202, inco mbinatio n w ithublituxima b, co mpar edw itho binutuzumab+ chlo r ambucilT G T her apeutics Pr evio usly untr eated CLL Phase III (NCT 02612311)Obinutuzumab T GR-1202,lenalido mide o rco mbinatio nchemo ther apyNatio nal CancerInstituteRelapsed o r r efr acto r y-gr adeIIIIa fo llicular lympho maPhase II (NCT 03269669)PI3KIPI-549 in co mbinatio nw ithnivo lumabInfinityPhar maceuticalsAdvanced so lid tumo ur s Phase I (NCT 02637531)P I 3K AX LBGB324, inco mbinatio n w ithpembr o lizumabBer GenBio ASACSF 1RPLX 3397, inco mbinatio n w ithpembr o lizumabPlexxiko n/DaiichiSankyoAXLPI3K andPI3KIPI-145 Ver astem激酶抑制剂与 T 细胞检查点免疫疗法组合靶向转录相关激酶的激酶抑制剂CDK8CDK9BAY 1251152 Bayer靶向免疫系统相关激酶的激酶抑制剂