创新靶点篇：拥抱变革·制胜创新之二：顾盼大分子市场.pdf

请务必阅读正文之后的免责条款部分 1 / 35 Table_Main 行业研究 |医疗保健 |制药、生物科技与生命科学 证券研究报告 创新药行业研究报告 2019 年 08 月 05 日 Table_Title 拥抱变革制胜创新 之 二 ：顾盼大分子市场 创新靶点篇 Table_Summary 报告要点： PD-1/PD-L1 单抗全球市场格局初定， K 药保持高增速 目前海外上市 六 款 PD-1/PD-L1 药物，通过适应症拓宽， 实现产品放量之路 。 自 Opdivo 和 Keytruda2014 年上市后，海外掀起了 PD-1 研发热潮，目前共有 6 款药物获批上市， PD-1 单抗全球销售额达 147亿美元，其中 O 药和 K 药分别实现销售收入 75.7 亿美元和 71.7 亿美元，同比增长 31.36%和 88.26%。随着 K 药在 NSCLC 适应症上的胜利， K 药销售额目前成功超越 O 药，并继续保持较快的增速。 国内市场竞争激烈，恒瑞 /君实 /信达 /百济神州四家进度领先 目前国内已有 3 款国产 PD-1 药物 获批上市 ， 分别为君实、信达和恒瑞医药相关产品，百济神州已提交 NDA，有望成为第四家 。 国 产PD-1/PD-L1 研发进入白热化竞争阶段，未来价格战将不可避免，目前 国产 PD-1 赠药后费用在 1020 万之间 ，不排除进一步降价可能性 。同时，各大厂商在不同适应症上也纷纷展开临床，根据国内肿瘤发病特点，胃癌、肺癌、食管癌和肝癌是重点领域，其中恒瑞医药目前进展最快。从适应症覆盖人群推算，若适应症顺利获批，四款药物未来有望实现超 80 亿元收入。此外，罗氏、复宏汉霖、正大天晴等药企进度也较快。 双抗有望成为下一个研发热潮， ADC 药物以 HER2 靶点为主 在生物创新药领域，目前双抗和 ADC 受追捧，有望成为下一个热点，其中双抗在技术平台的发展推动和肿瘤免疫治疗的概念兴起下，PD-L1/PD-1 相关靶点在研产品不断增加，而国内恒瑞医药、康方生物、康宁杰瑞、信达生物等医药企业也有所布局。 ADC 药物目前国内主要在研以 HER2 相关靶点为主。 投资建议 建议关注生物创新药 龙头企业 ， PD-1 进度领先，后续在研管线丰富的 恒瑞医药（ 600276.SH），信达生物（ 1801.HK），君实生物（ 1877.HK），百济神州（ 6160.HK），复星医药（ 600196.SH）和中国生物制药（ 1177.HK）。 风险提示 药物研发存在不确定性；药物上市审批进展存在不确定性；药品上市后存在降价风险 ；产品商业化推广存在不确定性；产品上市后可能面临较大的降价压力 。 Table_Invest 推荐 |维持 Table_PicQuote 过去一年 市场行情 资料来源： Wind Table_DocReport 相关研究报告 拥抱变革制胜创新之 一： 顾盼大分子市场 ：政策 &市场篇 2019/7/31 Table_Author 报告作者 分析师 金红 执业证书编号 S0020515090001 电话 021-51097188 邮箱 jinhonggyzq 联系人 刘慧敏 电话 021-51097188 邮箱 liuhuimingyzq 联系人 汤芬芬 电话 021-51097188-1859 邮箱 tangfenfengyzq -20%-12%-4%4%12%20%6/26 9/26 12/26 3/26 6/26所选行业指数 沪深 300请务必阅读正文之后的免责条款部分 2 / 35 目 录 1 肿瘤免疫检查点 百亿蓝海，蓄势待发 . 4 1.1 海外获批 3 PD-1+3 PD-L1， K 药适应症获批范围最广 . 4 1.1.1 PD-1/PD-L1 免疫治疗不限制适应症 . 4 1.1.2 海外目前获批 6 款 PD-1/PD-L1 药物 . 5 1.1.3 不同 免疫治疗药物之间疗效存在差异 . 7 1.2 K 药获批 NSCLC 一线推动销售快速增长 . 8 1.2.1 K 药销售额继续保持增长， O 药面临滞缓 . 8 1.2.2K 药在多适应症上均表现出色， NSCLC 一线获批助逆袭 . 9 1.3 提高应答率和疗效， PD-1 联合用药方案受青睐，临床试验热度不减 . 12 1.4 国内 PD-1 单抗药物市场空间广阔， 3 款药品率先获批 . 14 1.4.1 激烈竞争下 PD-1 单抗迎来低价策略 . 14 1.4.2 国产 PD-1 疗效得到证明，安全性差异不大 . 15 1.4.3 企业积极开拓适应症，恒瑞进度领先 . 16 1.4.4 PD-1 单抗未来市场竞争激烈，恒瑞医药和百济神州覆盖人群最广 20 1.4.5 其余 PD-1/PD-L1 在研数量众多 . 21 1.5 PD-1/PD-L1 国内市场进入白热化进展，适应症推进速度成关键 . 23 2.双抗 下一代抗肿瘤的利器 . 25 2.1 双抗平台发展历史悠长，目前构型多样化 . 25 2.2 可通过多种路径实现治疗目的，前景辽阔 . 26 2.3 海外研发热情不断增长，主要集中于 I/II 期 . 27 2.4 国内企业纷 纷展开布局 . 28 3.ADCs 单抗与细胞毒药物的巧妙结合 . 30 3.1 ADCs 的连接子和相关 CMC 是核心要点 . 30 3.2 海外 ADCs 研发热情不减 . 32 3.3 国内 ADCs 主要靶点为 HER2 . 32 4.总结 . 34 图表目录 图 1. PD-1/PD-L1 单抗杀伤肿瘤细胞示意图 . 4 图 2. 六款 PD-1/PD-L1 药物适应症获批情况 . 6 图 3. 2014-2018 年前三季度 PD-1/PD-L1 药品销售额（单位：百万美元） . 9 图 4. K 药各适应症临床疗效主要情况 . 9 图 5. K 药各适应症临床疗效 OS 主要情况 . 10 图 6. Keytruda 使用人群适应症占比情况 . 10 图 7. Keynote-189 主要疗效 OS 结果 . 11 图 8. Keynote-407 主要疗效 OS 结果 . 11 图 9. Mpower150 主要疗效 PFS 结果 . 12 图 10. Mpower150 主要疗效 OS 结果 . 12 请务必阅读正文之后的免责条款部分 3 / 35 图 11. 肿瘤微环境对肿瘤细胞的影响 . 12 图 12. 2017-2018 年全球 PD-1/PD-L1 联合用药临床试验 . 13 图 13. 2017/2018 年 PD-1/PD-L1 联合用药临床组合 . 13 图 14. 2017-2018 年全球 PD-1/PD-L1 联合用药临床试验适应症数量 . 13 图 15. 2018-2030 年中国 PD-1 和 PD-L1 市场规模预测（单位：十亿元） . 14 图 16. PD-1 单抗赠药前后降价对比（单位：万元） . 15 图 17. 国内 PD-1/PD-L1 单抗临床试验数量情况 . 16 图 18. 免疫治疗相关适应症中美年新发肿瘤患者数量情况（单位：万） . 17 图 19. 国内 PD-1 单抗临床试验进展情况 . 19 图 20. 双抗药物发展历史 . 25 图 21. 双抗药物蛋白构型示意图 . 26 图 22. 双抗药物治疗途径 . 27 图 23. 全球双抗药物临床试验布局 . 28 图 24. 全球双抗药物临床试验试验数量增长情况 . 28 图 25. ADCs 治疗路径 . 30 图 26. 海外上市的 3 种 ADCs 主要结构示意图 . 31 表 1. FDA 获批的五款 PD-1/PD-L1 药物 . 5 表 2. 海外 PD-1/PD-L1 药品适应症获批具体情况和临床试验失败情况 . 6 表 3. 海外 PD-1/PD-L1 主要临床结果对比 . 7 表 4. 国内 PD-1 药物年治疗费用对比 . 15 表 5. 国内获批 PD-1 单抗疗效对比 . 16 表 6. 国内免疫治疗药物临床开展情况 . 17 表 7. 国内 PD-1/PD-L1 药物上市申请提交情况 . 19 表 8. 国内未来 PD-1 药物市场格局预测 . 20 表 9. 国内 PD-1 药物市场空间预测（单位：亿元） . 21 表 10. 国内其他 PD-1/PD-L1 临床进展 . 21 表 11. 国内双抗在研情况 . 28 表 12. ADCs 常用的细胞毒药物 . 31 表 13. 海外已上市的 ADCs . 32 表 14. 国内 ADCs 在研情况汇总 . 32 请务必阅读正文之后的免责条款部分 4 / 35 1 肿瘤免疫检查点 百亿蓝海，蓄势待发 1.1 海外获批 3 PD-1+3 PD-L1， K 药适应症获批范围最广 1.1.1 PD-1/PD-L1 免疫治疗不限制适应症 程序性死亡受体 -1（ programmed cell death protein-1， PD-1）是 人体 重要的免疫检查点， 它属于 CD28 家族成员，主要表达于活化的 T 淋巴细胞、 B 淋巴细胞和巨噬细胞表面。 PD-L1 和 PD-L2 是 B7 家族成员，前者主要表达于活化的 T 细胞、 B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等，此外，在胸腺、心脏、胎盘等内皮细胞和胰岛细胞等表面也有所表达。 PD-L2 在活化 的巨噬细胞、树突 状 细胞和少数 B 细胞 上表达 ，在肿瘤组织中表达较少。 正常情况下， PD-1 通过与其两个配体 PD-L1 和 PD-L2发生作用，抑制 T 淋巴细胞功能，防止自身免疫疾病产生。 PD-1/PD-L1 单抗通过特异性阻断增强 T 细胞对肿瘤细胞的免疫能力，从而达到杀伤肿瘤的作用。 正常的免疫系统杀伤肿瘤细胞过程一般包括以下步骤： （ 1） 肿瘤细胞释放表面抗原； （ 2） 树突状细胞捕获并识别肿瘤细胞表面抗原； （ 3） 树突状细胞活化 T 淋巴细胞、巨噬细胞、 Treg 细胞等； （ 4） 活化的 T 细胞识别肿瘤细胞并将其杀死。 肿瘤细胞表面表达的 PD-L1 将与 T 细胞结合从而抑制 T 细胞的免疫反应，从而实现免疫逃逸。 图 1.PD-1/PD-L1 单抗杀伤肿瘤细胞示意图 资料来源： Cell， 国元证券研究中心 请务必阅读正文之后的免责条款部分 5 / 35 1.1.2 海外目前获批 6 款 PD-1/PD-L1 药物 目前海外上市 六 款 PD-1/PD-L1 药物，通过适应症拓宽， 实现产品放量之路 。 2014年 ， MSD 的 Keytruda（简称 K 药）和 BMS 的 Opdivo（简称 O 药）先后获批上市，适应症均为黑色素瘤的二线治疗。但随后， O 药率先获批 NSCLC 的线治疗，而 K药则在拓宽适应症上相对落后，从销售额来看， 2015-2016 年期间， O 药遥遥领先于 K 药。 2017 年开始，随着 K 药在适应症拓宽之路上不断成功，其销售额实现快速增长， NSCLC 的一线用药获批更是奠定了它的王者地位。此外，罗氏的三联方案于 2018 年 12 月获批 NSCLC 的一线用药，虽然获批时间晚于 K 药，但罗氏通过其贝伐珠单抗联用方案，有望在 NSCLC 领域实现较快增长。总体而言， PD-1/PD-L1药物虽然一直是研发的红海领域，但由于其广谱的抗癌效应，市场格局也并非一成不变，未来如何发展，还需静观其变。 表 1.FDA 获批的五款 PD-1/PD-L1 药物 商品名 通用名 厂商 靶点 FDA 上市时间 适应症 Keytruda Pembrolizumab MSD PD-1 2014 黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性实体瘤、胃癌、纵膈大 B细胞淋巴瘤、宫颈癌、肝癌、默克细胞癌、肾癌 Opdivo Nivolumab BMS PD-1 2014 黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、 MSI-H/dMMR 结直肠癌、肝癌、小细胞肺癌 Libtayo Cemiplimab Regeneron / Sanofi PD-1 2018 皮肤鳞状细胞癌 Tecentriq Atezolizumab Roche PD-L1 2016 尿路上皮癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌 Imfinzi Durvalumab AstraZeneca PD-L1 2017 尿路上皮癌、非小细胞肺癌 Bavencio Avelumab Pfizer PD-L1 2017 默克尔细胞癌、尿路上皮癌 资料来源： FDA， 国元证券研究中心 请务必阅读正文之后的免责条款部分 6 / 35 图 2.六款 PD-1/PD-L1 药物适应症获批情况 资料来源： FDA， 国元证券研究中心 表 2.海外 PD-1/PD-L1 药品适应症获批具体情况和临床试验失败情况 Keytruda Opdive Tecentriq Imfinzi Bavencio NSCLC Checkmate-026（ 1L） Arctic(3L)、 Mystic(1L) Javelin Lung 200(2L) SCLC Checkmate-331(2L)、Checkmate-451(1L) UC Imvigor-211(2L) Mm RCC HNSCC Keynote-040(2L) Eagle（ 2L） MCC TNBC Keynote-119(2L) HCC Keynote-240(2L) Checkmate-425（ 1L） MSI-H/dMMR CRC CC Javelin Ovarian 100(1L) PMBCL GC Keynote-061(2L)、 062(1L) 请务必阅读正文之后的免责条款部分 7 / 35 表 2.海外 PD-1/PD-L1 药品适应症获批具体情况和临床试验失败情况 Keytruda Opdive Tecentriq Imfinzi Bavencio cHL GBM Checkmate-498(1L)、143(2L) Javelin Gastric300(3L) CRC Imblaze-370（ 3L） 资料来源： FDA，公开资料， 国元证券研究中心 注： 橙色： 1L， 浅黄色： 2L； 蓝色： 3L；灰 色： 4L 注： NSCLC：非小细胞肺癌， SCLC：小细胞肺癌， UC：尿路上皮癌， Mm：黑色素瘤， RCC：肾细胞癌， HNSCC：头颈鳞细胞癌， MCC：默克细胞癌，TNBC：三阴性乳腺癌， HCC：肝细胞癌， MSI-H/dMMR：微卫星高度不稳定 /错配修复缺陷的实体瘤， CC：子宫癌， PMBCL：原发性纵膈大 B 细胞淋巴瘤， GC：胃癌， cHL：经典霍奇金淋巴瘤 ， GBM:胶质母细胞瘤， CRC：肾细胞癌 1.1.3 不同免疫治疗药物之间疗效存在差异 从临床结果来看， PD-1/PD-L1 免疫治疗药物在黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌、 MSI-H/dMMR 相关肿瘤中与常规疗法相比，有较为突出的治疗效果。而同一适应症不同药物的临床结果来看，虽然靶点和作用机理一致，但其临床效果并不相同，相比之下， K 药的 ORR 更高 。 表 3.海外 PD-1/PD-L1 主要临床结果对比 药品 试验名 适应症 用法 方案 对照组 n mOS mPFS ORR DoR K 药 Keynote-006 ipili 阴性 Mm 单药 2L q3w /q2w VS ipili 834 / 4.1/5.5 VS 2.8 33% /34% VS 12% Keynote-002 Mm 单药 2L 2/10mg VS Chemo 540 13.4/14.7 VS 11 2.9/2.9 VS 2.7 21%/25% VS 4% Keynote-054 Mm 单药 辅助 VS 安慰剂 1019 / NR vs 20.4 / Keynote-189 NS-NSCLC +培美曲塞 1L VS 安慰剂 616 NR VS 11.3 8.8 VS 4.9 48% VS 19% Keynote-407 S-NSCLC +卡铂 &紫杉醇 1L VS 安慰剂 559 15.9 VS 11.3 6.4 VS 4.8 58% VS 35% Keynote-042 NSCLC * 单药 1L VS Chemo 1274 16.7 VS 12.1 5.4 VS 6.5 27% VS 27% NSCLC * 599 20 VS 12.2 7.1 VS 6.4 39% VS 32% Keynote-024 NSCLC * 单药 1L VS Chemo 305 30 VS 14.2 10.3 VS 6 45% VS 28% Keynote-010 NSCLC * 单药 2L 2/10mg VS 多西他赛 442 10.4/12.7 VS 8.5 5.2/5.2 VS 4.1 30%/29% VS 8% NSCLC * 单药 2L 2/10mg VS 多西他赛 442 14.9/17.3 VS 8.2 3.9/4 VS 4 18%/19% VS 9% Keynote-158 SCLC 单药 2L 单臂 83 19% 4.135.8+ Keynote-048 HNSCC +FU 1L VS 西妥昔 +FU 559 13 VS 10.7 4.9 VS 5.1 36% VS 36% Keynote-012 HNSCC 单药 2L 单臂 174 16% 2.4+27.7+ Keynote-087 cHL 单药 3L 单臂 210 69% 11.1 Keynote-170 PMLBCL 单药 2L 单臂 53 45% 1.1+19.2+ Keynote-052 UC 单药 1L* 单臂 370 29% 1.4+17.8+ Keynote-045 UC 单药 2L VS Chemo 542 10.3 VS 7.4 2.1 VS 3.3 21% VS 11% Keynote-016/164/ 012/ 028/158 MSI-H/dMMR 单药 后线 单臂 149 39.60% 1.6+22.7+ Keynote-059 GC/GEJ 单药 3L 单臂 259 13.30% 2.8+19.4+ 请务必阅读正文之后的免责条款部分 8 / 35 表 3.海外 PD-1/PD-L1 主要临床结果对比 药品 试验名 适应症 用法 方案 对照组 n mOS mPFS ORR DoR Keynote-158 CC 单药 2L 单臂 98 14.30% 4.118.6+ Keynote-224 HCC 单药 2L 单臂 104 17% RD12m： 56% Keynote-017 MCC 单药 1L 单臂 50 56% 5.9-34.5+ Keynote-426 RCC +阿西替尼 1L VS 舒尼替尼 861 NR VS NR 15.1 VS 11.1 59% VS 36% O 药 Checkmate-037 Mm 单药 2L VS Chemo 272 15.7 VS 14.4 3.1 VS 3.7 27% VS 10% Checkmate-066 Mm 单药 1L VS 达卡巴嗪 418 NR VS 10.8 5.1 VS 2.2 34% VS 9% Checkmate-067 Mm 单药 /+Ipili 1L VS ipilimumab 945 6.9/11.5 VS 2.9 40%/50% VS 14% Checkmate-017 S-NSCLC 单药 2L VS 多西他赛 272 9.2 VS 6 3.5 VS 2.8 27% VS 12% Checkmate-057 NS-NSCLC 单药 2L VS 多西他赛 582 12.1 VS 9.4 2.3 VS 4.2 19% VS 12% Checkmate-032 SCLC 单药 2L 单臂 109 12% 342.1 Checkmate-025 RCC 单药 3L VS 依维莫司 821 25 VS 19.6 21.5% VS 3.9% Checkmate-214 RCC +Ipili 1L VS 舒尼替尼 847 NR VS 25.9 11.6 VS 8.4 41.6% VS 26.5% Checkmate-205/039 cHL 单药 3L 单臂 95 66% 13.1 3L 单臂 258 69% 0+23.1+ Checkmate-141 HNSCC 单药 2L VS 西妥昔 /多西他赛 /甲氨蝶呤 361 7.5 VS 5.1 13.3% VS 5.8% Checkmate-275 UC 单药 2L 单臂 270 19.60% 1.9+12+ Checkmate-142 MSI-H/dMMR 单药 /+Ipili 2L 单臂 328 32%/49% RD12m: 38%/19% Checkmate-040 HCC 单药 2L 单臂 154 14.30% 3.238.2+ T 药 IMvigor210（ Cohort1） UC 单药 1L* 单臂 119 23.50% 3.716.6+ IMvigor210（ Cohort2） UC 单药 2L 单臂 310 14.80% 2.1+33.4% IMpower150 NSCLC +Chemo贝伐 1L VS Chemo+贝伐 1202 19.4/19.2 VS 14.7 6.7/8.5 VS 7 43%/55% VS 42% 9.5/10.8 VS 6.5 OAK NSCLC 单药 2L VS 多西他赛 850 13.8 VS 9.6 2.8 VS 4 14% VS 13% 16.3 VS 6.2 IMpassion130 TNBC +白蛋白紫杉醇 1L VS 安慰剂 369 7.4 VS 4.8 53% VS 33% 9.2 VS 6.2 IMpower133 RCC +卡铂 &依托泊苷 1L VS 安慰剂 403 12.3 VS 10.3 5.2 VS 4.3 60% VS 64% 4.2 VS 3.9 I 药 Study 1108 UC 单药 2L 单臂 182 17% 0.9+19.9+ PACIFIC NSCLC 单药 3L VS 安慰剂 713 NR VS 28.7 16.8 VS 5.6 资料来源： FDA， 国元证券研究中心 注： ipili：伊匹木单抗 ， Chemo：化疗 ， *： TPS 1%， *： TPS 50%， *:化疗不耐受 1.2 K 药获批 NSCLC 一线推动销售快速增长 1.2.1 K 药销售额继续保持增长， O 药面临滞缓 PD-1 单抗全球销售额 达 147 亿美元，保持高速增长 态势 。 2018 年， O 药和 K 药分别实现销售收入 75.7 亿美元（ BMS: 67.35 亿美元 ，小野： 8.35 亿美元 ）和 71.7亿美元，同比增长 31.36%和 88.26%。分季度销售数据来看， K 药在 2018 年 Q2实现销售额反超，随后 K 药增速一直高于 O 药，而 O 药由于 NSCLC 一线适应症临床试验失败，销售额达到峰值，随着竞争的进一步加剧， 2019Q2 销售环比下滑。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 9 / 35 图 3.2014-2018 年前三季度 PD-1/PD-L1 药品销售额（单位：百万美元） 资料来源： 公司年报 ， 国元证券研究中心 注： O 药不包括日本小野数据， Tecentriq 单位为瑞士法郎 1.2.2K 药在多适应症上均表现出色， NSCLC 一线获批助逆袭 从 Keytruda 披露的 临床结果 来看，免疫治疗在多种肿瘤中均体现出较好的疗效。不同癌症患者在 接受 K 药后肿瘤均出现不同程度的缩小，而在 NSCLC 和淋巴癌中效果更为显著，在不同的实体瘤中也呈现不同程度的治疗效果。从 OS 来看， NSCLC患者的受益程度明显。此外， PD-1/PD-L1 的治疗效果和患者体内的 PD-L1 表达水平也具有显著的关系，因此如何设计临床方案是 PD-1 药物上市的关键点之一。 图 4.K 药各适应症临床疗效主要情况 资料来源： MSD， 国元证券研究中心 -20%0%20%40%60%80%100%050010001500200025003000Keytruda Opdivo Tecentriq ImfinziLibtayo K药环比 O药环比请务必阅读正文之后的免责条款部分 10 / 35 图 5.K 药各适应症临床疗效 OS 主要情况 资料来源： MSD， 国元证券研究中心 大适应症获批将推动产品销售额快速增长。 K 药 2016 年 10 月获批 NSCLC 一线适应症后，肺癌使用人群占比不断提高，而肺癌是美国的第二高发肿瘤， 2018 年新发病人数量达 22.82 万人。 K 药通过在 NSCLC 一线治疗方式的成功顺利逆袭，而 O药在 NSCLC 一线临床的失败也进一步巩固了 K 药的地位。 图 6.Keytruda 使用人群适应症占比情况 资料来源： Pharmews， 国元证券研究中心 从临床经验来看， K 药的 NSCLC 临床设计更为谨慎。 O 药最早于 2015 年 3 月获批鳞状非小细胞肺癌的二线用药，率先获得阶段性胜利，但在 2016 年 8 月， Opidivo单药的晚期非小细胞肺癌一线 III 期试验 CheckMate-026 宣布， 相比标准 化疗，0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%肺癌 黑色素瘤 头颈鳞癌 膀胱癌 MSI-H 其他