2019年中国TIL疗法行业概览.pdf

1 .leadleo 2019年 中国TIL疗法 行业概览 概览标签 ：免疫细胞治疗、CAR-T、TCR-T、TIL 报告提供的任何内容（包括但不限于数据、文字、图表、图像等）均系 头豹研究院独有的高度机密性文件（在报告中另行标明出处者除外）。 未经头豹研究院事先书面许可，任何人不得以任何方式擅自复制、再造 、传播、出版、引用、改编、汇编本报告内容，若有违反上述约定的行 为发生，头豹研究院保留采取法律措施，追究相关人员责任的权利。头 豹研究院开展的所有商业活动均使用“头豹研究院”或“头豹”的商号 、商标，头豹研究院无任何前述名称之外的其他分支机构，也未授权或 聘用其他任何第三方代表头豹研究院开展商业活动。2 2019.12 LeadLeo leadleo 头豹研究院简介 头豹研究院是中国大陆地区首家B2B模式人工智能技术的互联网商业咨询平台，已形成集行业研究、政企咨询、产业规划、会展会议 行业服务等业务为一体的一站式行业服务体系，整合多方资源，致力于为用户提供最专业、最完整、最省时的行业和企业数据库服务，帮助用 户实现知识共建，产权共享 公司致力于以优质商业资源共享为基础，利用大数据、区块链和人工智能等技术，围绕产业焦点、热点问题，基于丰富案例和海量数据， 通过开放合作的研究平台，汇集各界智慧，推动产业健康、有序、可持续发展 300+ 50万+ 行业专家库 1万+ 注册机构用户 公司目标客户群体覆盖 率高，PE/VC、投行覆 盖率达80% 资深分析师和 研究员 2,500+ 细分行业进行 深入研究 25万+ 数据元素 企业服务 为企业提供定制化报告服务、管理 咨询、战略调整等服务 提供行业分析师外派驻场服务，平台数据库、 报告库及内部研究团队提供技术支持服务 地方产业规划，园区企业孵化服务 行业峰会策划、奖项评选、行业 白皮书等服务 云研究院服务 行业排名、展会宣传 园区规划、产业规划 四大核心服务：3 2019.12 LeadLeo leadleo 报告阅读渠道 头豹科技创新网 leadleo PC端阅读全行业、千本研报 头豹小程序 微信小程序搜索“头豹”、手机扫右侧二维码阅读研报 图说 表说 专家说 数说 详情请咨询4 2019.12 LeadLeo leadleo 以C A R - T 和T C R - T为代表的过继性细胞免疫治疗已成为 对抗肿瘤的潜在强力武器，T I L疗法的出 现，则为实体瘤治疗开辟新路径。自 上世纪 80年代TIL s被发现可抑制患者体内的恶 性黑色素瘤细胞的转移能力以来，TIL 疗法的研发一直在 缓慢进行。近五年，TIL疗法针对黑 色素瘤、 晚期宫颈癌等实体瘤的临床试验结果优异，备受关注。预计 2025年，中 国首款TIL疗法产品上市，药物平均价格将在60-80 万人民币 。作为 一种高度差异化、定制化和靶向性的免 疫疗法，TIL 疗法未来将重点克服 治疗副作用和商业化进程的难题，逐 步成为重点肿瘤治疗方式。 TIL疗法可克服肿瘤异质性等问题 肿瘤异质性直接导致任何免疫细胞疗法执行的难度。TIL疗法免疫细胞来源不同，细胞培养过程不同，可相对有效地克服肿瘤的异质性 问题。此外，TIL疗法通过体外扩增的方式，增强T细胞数量和效力，激活T细胞活性，克服细胞免疫能力的缺失的问题。 TIL疗法在实体瘤治疗领域表现优异 针对宫颈癌和黑色素瘤治疗的TIL疗法研发进展相对顺利，试验结果显示均优于以往披露的免疫检查点抑制剂治疗效果和化疗治疗效果。 其中，以美国Iovance Biotherapeutics公司主导的针对多种实体肿瘤的TIL疗法LN-145和针对晚期黑色素瘤的LN-144为代表的临床 试验表现优异。针对宫颈癌的临床实验结果显示：LN-145治疗的客观缓解率为44%，疾病控制率为85%。在黑色素瘤方面，结果显示 LN-144治疗的客观缓解率为38%，疾病控制率为80%。 减少TIL疗法副作用成为未来趋势 大部分TIL疗法技术需要配合大剂量的IL-2。I L - 2的大量使用所连带的副作用导致患者的生存质量下降，通过平衡I L - 2剂量和方式，以 减缓其所带来的副作用成为未来TIL 疗法发 展需要探讨的重要议题。 企业推荐： 北京卡替 西比曼生物 药明康德 概览摘要5 2019.12 LeadLeo leadleo 目录 中国TIL疗法行业市场综述 07 中国TIL疗法行业驱动因素 15 中国TIL疗法行业投资风险 19 中国TIL疗法行业相关政策 21 中国TIL疗法行业发展趋势 22 中国TIL疗法行业竞争格局 23 方法论 306 2019.12 LeadLeo leadleo 名词解释 免疫细胞：参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞，人体免疫系统的重要组成部分。 免疫系统：由免疫器官、免疫细胞及免疫活性物质组成，人体的防御系统，具有抵御细菌与病毒、清除人体衰老与突变细胞的作用。 肿瘤微环境：肿瘤细胞产生、生长及转移所处的内外部环境，由基质细胞、炎症细胞、脉管系统及细胞外基质（ECM）共同组成，具 有低PH、低O2及营养缺乏的特征，不利于免疫细胞杀伤肿瘤细胞。 IL-2：Interleukin-2，免疫系统中的一类细胞生长因子，能调控免疫系统白血球的细胞活性，促进淋巴细胞生长、增殖和分化。 实体瘤：通过X摄片、CT扫描、B超等体格检查手段，可触诊的有形肿块，包括食道癌、胃癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、子宫癌等。 血液瘤：源于血液系统的恶性肿瘤疾病，包括白血病、多发性骨髓瘤及恶性淋巴瘤等。 免疫检查点抑制剂：Immune Checkpoint Inhibitors，通过抑制肿瘤细胞，激活免疫细胞，杀伤肿瘤细胞的药物，包括CTLA-4抑制剂 与PD-1、PD-L1抑制剂等，在黑色素瘤、肾癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤治疗中显现疗效。 FD A：Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局由美国国会即联邦政府授权，美国专门从事食品与药品管理的最高 执法机关，亦是国际医疗审核权威机构。 CFD A：原国家食品药品监督管理总局，监管食品和药品的生产、流通、消费环节。 IND：Investigational New Drug，临床研究申请，新药在被用于人体临床试验之前，申请者必须向FDA递交新药研究申请IND，其主 要目的是向FDA提供数据证明该药物具备用于早期临床试验的合理性与安全性。 过继细胞免疫治疗：通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后、具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤或激发机体免疫反应的治疗 方法。代表治疗方法为CAR-T疗法和TCR-T疗法。7 2019.12 LeadLeo leadleo 名词解释 TC R ：T Cell Receptor，T细胞抗原受体。TCR为所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物。TCR 的作用是识别抗原。 CD3：又称“分化簇3”，T细胞的共受体是一种蛋白质复合物，由四个不同的链组成。在哺乳动物中，该复合物含有一个CD3链，一 个CD3链，和2格CD3链。 CD8 ：一种白细胞分化抗原，为部分T细胞表面所具有的一种糖蛋白，用以辅助T细胞受体（TCR）识别抗原并参与T细胞活化信号的转 导，又称为TCR的共受体。 MH C ：Major Histocompatibility Complex，主要组织相容性复合体，一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称。MHC的 两个重要特性是其多基因性与高度多态性，由此造成每一种属的每一个体都有其特有的一套MHC分子。 无进展生存期：肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的时间区间。 中位随访：用于量化研究对象的随访时长，可说明所收集之生存资料的“成熟”情况，亦可供评价是否已观察到足够的结局事件。 PF S：Progression-Free Survival，无进展生存时间，由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。 T细胞：由来源于骨髓的淋巴干细胞，在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功 能。 NK细胞：Natural Killer Cell，自然杀伤细胞，机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况 下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够识别靶细胞、杀伤介质。 客观缓解率：Objective Response Rate，ORR，通过影像学等评估方式直接体现药物抗肿瘤效果，对比用药前的情况，每次评估根据 实体肿瘤的疗效评价标准判断肿瘤是否缓解。8 2019.12 LeadLeo leadleo 名词解释 疾病控制率：Disease Control Rate，DCR， 疾病控制率，指的是最佳疗效达到完全缓解 、部分缓解或疾病控制 的那部分患者的比例。9 2019.12 LeadLeo leadleo 中国TIL疗法行业市场综述定义及分类（1/2） TIL，T u mor I nf iltrating L y m p hocyte s ，是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞， 包括T细胞及NK细胞等，大多数情况下以CD3+、CD8+和T细胞为主，是机 体淋巴细胞侵入到肿瘤组织中，并对肿瘤起识别、抵抗和攻击作用的细胞群 体。 T I L产生的抗肿瘤效应主要是细胞免疫反应。TIL的作用机制是通过释放细胞 毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤 细胞的杀伤能力。 TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量 扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。 TIL疗法在提高多种癌症患者的生存率上发挥着重要作用，例如子宫内膜癌、 结肠癌、恶性黑色素瘤等，能够降低患者全身复发的概率。 来源：自然杂志，头豹研究院编辑整理 TIL及其作用机制 血管 肿瘤 TIL细胞 肿瘤细胞10 2019.12 LeadLeo leadleo 中国TIL疗法行业市场综述定义及分类（2/2） 过继免疫细胞疗法分类对比 NK疗法 自然杀伤细胞（Natural Killer Cell） 不依赖抗体，具有自然杀伤活性，有助于改善机体免疫环境 LAK疗法 淋巴因子激活的杀伤细胞（Lymphokine Activated Killer Cell ） 由淋巴因子诱导产生，具有广谱抗瘤作用 DC疗法 树突状细胞（Dendritic Cell） 可激活人体内的天然抗肿瘤系统，抗原的递呈性更强 CIK疗法 细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine Induced Killer Cell ） 主要由NKT细胞组成，多用于肿瘤晚期患者 TIL疗法 肿瘤侵润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte Cell） 具有更强的肿瘤特异性，细胞活性持续较短 DC-CIK疗法 细胞因子诱导的杀伤细胞与树突状细胞混合（Dendritic Cell-Cytokine Induced Killer Cell ） 混合培养杀伤力更强，多与化疗等其他治段结合，运用于肿瘤晚期治疗 CAR-T疗法 嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell ） 不需要抗原递呈，可准确定位肿瘤靶点，且持久性较强 TCR-T疗法 T细胞受体嵌合T细胞（T-Cell Receptor-modified T-Cell ） 可识别加工递呈的抗原，应用范围广泛 TIL疗法属于过继免疫细胞疗法的一种。 过继免疫细胞疗法是从肿瘤患者体内分离免 疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定， 然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或 激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。 其他过继免疫细胞治疗包括NK 、LAK、DC、 CIK、TIL、CAR-T等。11 2019.12 LeadLeo leadleo 中国TIL疗法行业市场综述TIL疗法治疗过程 在IL-2的刺激下，不同种类的T淋巴细胞都得到克隆扩增，扩展到 1050个单元格，形成细胞群； 来源：头豹研究院编辑整理 1 2 3 4 5 通过手术或其他手段，获取患者的肿瘤组织块。肿瘤组织块中混杂体 积较大的肿瘤细胞及体积小而圆的T淋巴细胞； 将肿瘤切成1-2立方毫米小碎块，将T淋巴细胞从肿瘤中分离。将不同 种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆，并加入高浓度的IL-2（6,000 IU/mL）培养，培养后仅有免疫细胞可存活； 使用病人的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞进行反应测试，凡是能够发 生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下，其余的丢弃; 用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞进一步扩增培养肿瘤特异性的 TIL。最后，回输给预先做了清髓的肿瘤病人。 获取病人肿瘤组织块 切碎肿瘤组织 添加IL-2培养 特异性肿瘤识别检测 扩增特异性TIL后回输 TIL疗法治疗过程主要分为以下五大步骤：12 2019.12 LeadLeo leadleo 中国TIL疗法行业市场综述产业链分析 上游 中游 下游 实验试剂供应商 医学仪器供应商 研发企业/机构 细胞制备 细胞培养 细胞增殖 终端患者 各级医疗机构 主要场所 来源：企业官网，头豹研究院编辑整理 中国TIL疗法行业产业链图谱 中国TIL疗法行业产业链分析 中国TIL疗法行业处于发展早期，新兴企业和医疗机构陆续开展TIL疗法研发，并开始向全产业链方向布局，各个环节相互支撑，集采集、存储、科研与临床于一体的产 业链已基本形成。中国TIL疗法行业产业链主要由三部分构成：（1）上游市场参与者包括生物工程技术人才、实验试剂供应商、医学仪器设备供应商、实验耗材供应企 业；（2）中游主体是TIL疗法研发企业和机构；（3）各级医疗机构是未来TIL疗法行业的下游主要场所，在TIL疗法上市后，为肿瘤患者提疾病治疗。 实验耗材供应商 医学仪器成本占比约为20 -30 % 实验耗材成本占比约为10 -15 % 机 构 企 业 黑色素瘤 宫颈癌 预计上市后价格：80-90万元 治疗领域：实体瘤为主 实验试剂成本占比约为10 -15 % 生物工程技术人才 人才成本占比约为50%13 2019.12 LeadLeo leadleo 中国TIL疗法行业市场综述产业链上游分析 生物工程技术人才 TIL疗法行业属于人才密集型行业，TIL疗法各个环节的进行均需要专业的生物工程人 才进行技术把控，保证各个步骤的顺利进展。单个TIL疗法项目中，人才成本占比约为 45-50%。 实验试剂 实验试剂是TIL疗法的基础原材料，代表产品包括分离液、培养液、消化液等。TIL疗 法研究难度大，对实验试剂消耗量大，但对比人才成本和医学仪器成本，实验室试剂 花费相对较少。因此，单个TIL疗法项目中，实验试剂成本占比约10%-15%。 TIL疗法研发对实验试剂的质量要求较高，因此90%以上的中国TIL疗法研发企业倾向 于采购纯度高、质量稳定的外资品牌产品，代表品牌如赛默飞、罗氏等。以TIL疗法中 起扩增作用的IL-2试剂为例，目前中国本土实验试剂企业尚未生产出符合TIL疗法研究 要求的纯度和质量。 医学仪器设备 TIL疗法中应用的设备与仪器包括生物感应器、细胞分离机、细胞培养箱及配套风险监 控系统等，相关设备90%以上依赖进口，主要供货商包括通用电气、贝克曼、赛默飞 等国际品牌。进口仪器设备在折旧和摊销计算后，大约占单个项目成本比约20%。未 来随着TIL疗法商业化进程加速，研发企业对实验过程自动化改造的需求扩张，在医学 仪器设备的投入将不断增加，预计2023年，TIL疗法医学仪器设备成本将占30%。 实验耗材 TIL疗法研发使用的实验耗材包括实验磁珠、离心管、培养瓶、培养箱等。80%以上的 中国TIL疗法研发企业倾向于采购来自美国、德国地区的进口实验耗材。尽管进口耗材 相较于本土产品价格高出约20%，但是其性能稳定，能够免去实验过程中因耗材质量 问题带来实验成果存疑等问题。实验耗材占当个项目成本比约10%-15%。 TIL疗法项目原材料成本 分类 具体类别 所需原料 价格 实验试剂 分离液 淋巴细胞分离液 100-500元 培养液 RPMI 1640培养液 100-800元 10人血清 1,000-4,000元 IL-2(200U/mL) 1,000-6,000元 X-VI-VO15培养液 500-1,000元 消化液 型胶原酶 (230 U/g) 200-2,000元 I型DNA酶 （3,600U） 200-2,000元 V型透明质酸酶 (1,500 U/g) 1,000-5,000元 医学仪器 离心机 梯度离心机 10,000-50,000 元 实验耗材 培养瓶 培养箱 n.a. 300-3,000元 来源：头豹研究院编辑整理14 2019.12 LeadLeo leadleo 中国TIL疗法行业市场综述产业链中游分析 TIL疗法行业中游为以学术研究为目的医学研究机构和以制药商 业为主导的免疫疗法研发企业为主。从全球范围内看，美国以 Rosenberg团队为代表的TIL疗法团队研究TIL疗法历史悠久，掌 握TIL疗法核心技术。相比之下，中国TIL疗法企业起步较晚，处 于TIL疗法研发初期阶段。 根据美国临床试验数据库（ClinicalTrials）统计，全球在进行的 TIL疗法临床试验有83项，其中有28项进入或完成临床I期，53 项进入或完成临床II期。中国参与和开展的TIL疗法临床试验有6 项。 来源：企业官网，美国临床试验数据库，头豹研究院编辑整理 TIL疗法行业市场参与者 摄图网 给你创意和灵感 dolor. 摄图网 给你创意和 灵感 机构 摄图网 给你创意和灵感 dolor. 摄图网 给你创意和 灵感 W 企业 中国机构 中国企业 临床I期 30. 7% 临床II期 58. 2% 其他 7. 7% 临床I期 临床II期 临床III期 临床IV期 其他 早期阶段 中国TIL疗法参与者主要以以下三大模式参与TIL疗法研发： （1）医疗机构研究：医疗研究机构以学术研究为目的，开展前沿生物技术 的研究，实验过程中并不考虑未来技术产业化规划，如中山大学肿瘤防治中 心等； （2）生物技术企业获取TIL技术授权开发：资本实力充实和技术实力较强的 生物技术企业通过获取海外TIL疗法技术授权，将TIL疗法核心技术引入中国， 在中国进行临床试验和药物开发，典型企业包括西比曼生物、莱恩生物等； （3）生物技术企业自主研发TIL技术：中国一批创业企业以CAR-T、TCR-T 疗法为切入口，进入免疫细胞治疗行业，并逐步布局TIL疗法，自主研发TIL 疗法相关技术，典型企业包括：北京卡替等。 全球TIL疗法临床试验阶段分布15 2019.12 LeadLeo leadleo TIL疗法行业的下游主体是肿瘤患者，应用场所为各级医疗机构。 从商业化情况看，TIL疗法目前仍处于实验室阶段，中国尚没有获批上市的TIL疗 法药物。 目前，全球TIL疗法市场范围内，仅有美国Iovance Biotherapeutics（以下简称 “Iovance”）公司获得美国FDA授予的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法LN-145 突破性疗法认定，用于治疗接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者。预 计Iovance将在2020年第三季度正式上市TIL疗法产品，业内专家预计产品定价 将在70,000-80,000美金。 中国TIL疗法技术相对落后。中国部分企业采用申请美国核心TIL技术授权的方式， 在中国本土市场进行TIL疗法按产品的商业化开发。该类型企业掌握核心技术， 发展潜力较大。2018年10月，NCI向西比曼授予非独家、可再次授权的全球性 许可，用于TIL疗法的研发、生产及商业化，用以治疗多种癌症。根据免疫细胞 治疗行业从业经验超过十年的专家预计，中国首款TIL疗法药物将在五年后上市， 售价预计约为60-80万元人民币。届时，TIL疗法将作为实体瘤治疗的方式之一， 由生物科技企业配合医生治疗方案，以各级医疗机构为主要场所进行。 更适用于实体瘤 黑色素瘤 结肠癌 宫颈癌 来源：头豹研究院编辑整理 中国TIL疗法行业市场综述产业链下游分析 获取病人肿瘤组织块16 2019.12 LeadLeo leadleo 中国TIL疗法行业市场综述行业市场规模 预计上市时间 2025年 临床试验耗时 3年 审核耗时 2年 预计首年市场规模 30亿元 预计价格 60-80万人民币 预计首年使用人数 5,000名病患 中国TIL疗法行业相关数据预测 TIL疗法疗法仍处在实验室阶段，国内外尚未有相关产品上市。 根据具有十余年生物科技行业从业经验的医院专家预计，TIL疗法疗法药 物至少需3年完成临床试验，2年时间完成审核，总计需5年时间完成药 物上市流程。 2020年，欧美发达国家将率先推出TIL疗法产品，由于监管体系、技术水 平差异，中国本土TIL疗法产品将在2025年推出上市。 伴随中国每年新 增肿瘤患者的持续增多，TIL疗法疗法需求迅速增长，同时，随着中国免 疫治疗行业发展的不断成熟，市场规范管理将更为严格，预计中国TIL疗 法市场规模将在上市后合理化增长。 根据中国TIL疗法疗法的潜在需求预测，预计2025年中国TIL疗法疗法药 物上市后，单个疗程平均价格将在60-80万人民币。由于TIL疗法执行难 度较大，第一年中国市场约有5,000名病患使用TIL疗法疗法，市场规模 预计从30亿元人民币起步。 来源：头豹研究院编辑整理17 2019.12 LeadLeo leadleo 中国TIL疗法行业驱动因素识别癌细胞能力更强 TIL可克服肿瘤异质性 肿瘤由许多不同的细胞类型组成，各肿瘤细胞可突变数百次，从 而够逃避免疫检测，该特点成为肿瘤异质性。 肿瘤异质性导致任何免疫细胞疗法执行的难度。然而TIL疗法基于 本身的技术特点，可相对有效地克服肿瘤的异质性问题。相比其 他免疫细胞疗法，TIL疗法改造后的T细胞识别癌细胞的能力更强， 其原因主要包括以下两点： （1）免疫细胞来源不同 TIL疗法的免疫细胞来自于患者自身的肿瘤组织，其自然靶向针对 该患者肿瘤特异的抗原。相比之下，其他免疫细胞疗法的免疫细 胞来自于血液，肿瘤识别能力和抗击能力较弱。据估计，肿瘤里 分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里分离出的 免疫细胞，仅有不到0.5%能识别肿瘤。 （2）细胞培养过程不同 TIL疗法不是简单地对TIL细胞扩增回输，而是先确定患者病例中 特定的突变，再利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T 细胞，最后提取出专门针对患者肿瘤中细胞突变的T细胞，进行 回输和治疗。相比之下，TCR-T或CAR-T疗法中用于回输治疗的T 细胞，是通过基因转移技术改造外周血T淋巴细胞而生成的，是 对T细胞进行修饰而非筛选培养，因此通过TIL疗法培养的T细胞 因此更具有精准识别癌细胞的能力。 来源：自然杂志，头豹研究院编辑整理 治疗案例 免疫细胞来源信息 细胞培养过程 免疫细胞来源 肿瘤识别率 TIL疗法 肿瘤组织 60% 通过特定突变信息进行提取筛 选和培养 CAR-T疗法 血液 0.5% 通过基因转移技术进行改造 TCR-T疗法 血液 肿瘤细胞生长模型 免疫细胞来源和培养过程对比18 2019.12 LeadLeo leadleo 中国TIL疗法行业驱动因素克服细胞免疫能力不足 肿瘤组织微环境是导致免疫细胞失活的主要原因。肿瘤组织微环境具有 独特性，肿瘤组织中的血管、温度、酸碱度、渗透压、细胞因子等都与 正常组织不同，导致其中的免疫细胞失活并抑制其生长，因此免疫细胞 的数量和效力不足以产生足够的免疫反应。 TIL疗法通过增强T细胞数量和 效力，克服细胞免疫能力不足。其增强免 疫细胞数量和效力的原因主要包括以下两点： （ 1）体外扩增：TIL疗法从切除肿瘤中分离TIL，并选择在患者体外进 行扩增，能够远离抑制性影响，从而获取有效的T细胞，再回输至患者 体内； （2）扩增数量庞大：TIL疗法通过在分立的TIL中加入IL-2对TIL进行扩 增，直至细胞增殖至数十亿个，确保T细胞的有效性和活性后，再回输 到患者体内。 免疫 细胞 肿瘤 细胞 TIL疗法可克服细胞免疫能力不足 来源：自然杂志，头豹研究院编辑整理19 2019.12 LeadLeo leadleo 中国TIL疗法行业驱动因素治疗实体瘤表现优异（1/2） Iov a nce L N-145临床试验 2019年6月，根据Iovance披露的临床试验数据，LN-145在宫颈癌治疗领域表现优异。在Iovance开展的LN-145用于晚期宫颈癌的II期临床试验 中，参与的患者大多为经历二至三种治疗失败的晚期宫颈癌患者，属于难治性病例，其中共27名患者疗效可评价。 该临床实验结果显示：中位随访时间3 . 5个月时，L N - 1 4 5治疗的客观缓解率（O R R）为4 4 %，疾病控制率（D C R）为8 5 %，其中3名患者肿瘤 完全消失，9名患者肿瘤明显缩小。 宫颈癌治疗表现优异 2019年5月，美国FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL疗法） 突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者。 此外，LN-145项目还同时在招募头颈癌、子宫颈癌、卵巢癌、骨肉瘤及其他骨 癌、软组织癌等多种实体瘤受试者。FDA认为Iovance的LN-145在宫颈癌的临 床试验结果可支持LN-145治疗晚期宫颈癌的监管申请，预计Iovance将于2020 年下半年递交生物制剂许可申请（BLA）并获得上市。 针对宫颈癌治疗的TIL疗法研发进展相对顺利。其中，以美国Iovance Biotherapeutics公司主导的针对多种实体肿瘤的TIL疗法LN-145和以美国 国立卫生研究院（NIH）主导的针对宫颈癌治疗的TIL疗法为代表的临床试验表现优异。 来源：Iovance企业官网，头豹研究院编辑整理 TIL疗法的出现，为实体瘤治疗开辟新路径。TIL疗法目前已在宫颈癌和黑色素瘤的临床试验上，取得优异成效。： 治疗案例 具体用药 中位随访时间 客观缓解率 疾病控制率 TIL疗法 3.5个月 44% 85% PD-1 Opdiv o 19.2个月 26% 68 化疗 顺铂 9.4个月 19% n.a. 顺铂 紫杉醇 2.6个月 36% n.a. TIL疗法与其他治疗方法效果对比 相比其他治疗方法，LN-145表现优异。 （1）PD-1：对比既往公布的PD-1抗体针对晚期难治性宫颈癌，客观缓解 率（ORR）与疾病控制率（DCR）分别为14%和64，LN-145效果更优； （2）化疗：对比传统化疗针对晚期难治性宫颈癌，化疗有效率不超过20%。 不同疗法针对宫颈癌的效果对比20 2019.12 LeadLeo leadleo 中国TIL疗法行业驱动因素治疗实体瘤表现优异（2/2） 黑色素瘤治疗表现优异 针对黑色素瘤治疗的TIL疗法研发进展也相对可观。美国Iovance公司在该领域领先于世界。2019年6月，Iovance披露基于TIL的细胞疗法的LN- 144 lifileucel治疗晚期黑色素瘤（innovaTIL-01试验）的积极数据。 TIL疗法与其他治疗方法效果对比 现阶段，转移性黑色素瘤患者的治疗方式以化疗和免疫治疗二线、三 线治疗为主。化疗和免疫治疗二线、三线治疗针对黑色素瘤缓解率仅 在8-29之间，且没有标准方案，相比之下，LN-144的客观缓解率 和疾病控制率都高于以上方法，未来LN-144发展潜力大。 来源：Iovance企业官网，头豹研究院编辑整理 Iov a nce i nnov a TIL-01临床试验 正在进行的innovaTIL-01研究队列中，入组的转移性黑色素瘤患者必须接受至少一次全身治疗，其中包括免疫检查点抑制剂，也包括BRAF抑制 剂。一共62名患者疗效可评价。患者平均接受了3.3种先前的治疗方案，包括抗PD-1阻断抗体，并且具有较高的基线肿瘤负荷。中位随访时间 8.8个月时，尚未达到中位DOR（范围1.4至19.8+个月）。 结果显示LN-144治疗的客观缓解率为38%，疾病控制率为 80%，其中2名患者完全缓解，23名患者部分缓解。 治疗案例 具体用药 中位随访时间 客观缓解率 疾病控制率 TIL疗法 8.8个月 38% 80% PD-1 Pe m b r o l -izumab 7.9个月 13-15% 38 化疗 达卡巴嗪 8.3个月 9% n.a. TIL疗法针对宫颈癌优异的治疗效果有利于吸引更多资本投入TIL疗法研发， 加速TIL疗法成药和商业化进程。 不同疗法针对黑色素瘤的效果对比21 2019.12 LeadLeo leadleo 0.1-1亿 10-100亿 100-1，500亿 0 500 1000 1500 CAR-T疗法 TC R - T 疗 法 TIL疗法 中国TIL疗法行业投资风险产品研发风险 三大免疫细胞疗法单次注输细胞数量 TIL产品的产品研发风险，主要体现在TIL疗法的植被难度 大。TIL疗法需要向患者回输扩增后的T细胞以对癌症进行 治疗。然而，TIL疗法所需回输的细胞量大，容易产生扩增 难度大、TIL活性难以保证等问题，造成TIL疗法产品产出 困难的问题： （1）扩增难度大：从患者体内获取具有肿瘤特异性的TIL 后，需在体外使用IL-2细胞因子刺激TIL扩增。TIL疗法单次 注输细胞数量约100-1，500亿，对比CAR-T疗法所需的 0.1-1亿单次注输量和TCR-T疗法所需的10-100亿单次注输 量，TIL疗法对细胞培养和扩增的需求和要求更高，难度更 大； （2）T I L 活性难以保证：具有肿瘤特异性的TIL被分离出来 进行扩增时，TIL的扩增量会影响TIL的活性，IL-2使用量过 高可能导致TIL识别和抗击肿瘤能力减弱。因此，如何在保 证TIL活性的前提下使用IL-2扩增TIL成为TIL疗法发展的主 要阻碍因素。 来源：头豹研究院编辑整理22 2019.12 LeadLeo leadleo 中国TIL疗法行业投资风险商业化风险 TIL疗法操作流程及成药条件 TIL疗法研发企业都处在临床试验阶段，仅有美国 Iovance公司率先进入商业化进程，进入TIL疗法成 药阶段。TIL疗法商业化进程困难，成为投资TIL疗 法企业的风险之一。造成这一现象的原因包括： （1）TIL疗法制备难度大：TIL疗法制备难度大，目 前仅局限于单边单生产，制备效率较低，耗时约为 60-100天。然而，TIL疗法商业化要求企业实现产 品量产，且缩短耗时。目前，仅有Iovance可将TIL 疗法制备时间缩短至22天，初步实现量产计划。 TIL疗法制备难度大成为阻碍其商业化进程的重要因 素。 （2）TIL疗法操作流程复杂，标准制定困难：TIL疗 法操作流程涵盖临床手术操作、物流运输、生物实 验经验等多个方面，TIL疗法标准的制定需要协调各 个环节，并基于多次实验和经验积累而制定，生产 标准制定难度大，不利于其商业化进程。 来源：头豹研究院编辑整理 获取病人肿瘤组织块 切碎肿瘤组织 添加IL-2培养 特异性肿瘤识别检测 扩增特异性TIL后回输 肿瘤组织物流条件标准 肿瘤组织保存条件标准 碎片肿瘤组织体积标准 样品肿瘤组织体积标准 IL-2添加量标准 T淋巴细胞扩增标准 TIL扩增量标准 TIL活性标准 患者清髓处理标准 标准化 产业化 商业化23 2019.12 LeadLeo leadleo 中国TIL疗法行业相关政策法规分析 明确的政策指引是中国TIL疗法行业发展的重要驱动因素，中国政府发布的多部重要产业规划均对免疫细胞治疗技术提出相关发展要求及 指引，有力推动TIL疗法行业进一步发展。2017年1月，发改委发布“十三五”生物产业发展规划，为中国本土TIL疗法疗法企业带来 发展动力，利好行业发展。2017年6月出台的“十三五”卫生与健康科技创新专项规划明确要求加强干细胞和再生医学、免疫治疗、 基因治疗、细胞治疗等关键技术研究，加快生物治疗前沿技术的临床应用，创新治疗技术，提高临床救治水平，标志着中国相关部委对包 括TIL疗法在内的免疫细胞治疗行业的支持不断加强，行业发展潜力巨大。2018年1月，国家知识产权局发布知识产权重点支持产业目录 （2018年本），将干细胞与再生医学、免疫治疗、细胞治疗等明确列为国家重点发展和亟需知识产权支持的重点产业之一，加强对相关 研发技术知识产权的保护，再次推动中国TIL疗法疗法行业在内的免疫细胞治疗行业的健康发展。 来源：头豹研究院编辑整理 中国TIL疗法行业相关政策法规 政策名词 发布机构 发布时间 主要内容 知识产权重点支持产业目录（2018年本） 国家知识产权局 2018-01 将干细胞与再生医学、免疫治疗、细胞治疗等明确列为 国家重点发展和亟需知识产权支持的重点产业之一 “十三五”健康产业科技创新专项规划 科技部发展改革委、 工业和信息化部、 国家卫生计生委、 体育总局、 原食品药品监管总局 2017-06 明确将干细胞与再生医学、肿瘤免疫细胞治疗、CAR-T 细胞治疗等新型诊疗服务列为发展的重点任务，规划中 还明确要求加快干细胞与再生医学的临床应用 “十三五”生物产业发展规划 国家发展改革委、 科技部、 工业和信息化部 2017-01 培育符合国际规范的基因治疗、细胞治疗和免疫治疗等 专业化服务平台，加快发展细胞治疗和免疫治疗等多个 热门领域，从而推动个体化敏阿姨细胞治疗的标准化和 规范化24 2019.12 LeadLeo leadleo IL-2不良反应 所属领域 具体症状 呼吸系统 本药可致间质性肺水肿、呼吸性碱中毒，偶可引起 胸腔积液 消化系统 大部分患者用药后出现恶心、呕吐、腹泻，部分病 人出现黄疸、氨基转移酶升高等，尚可有结肠局部 坏死或穿孔，停可恢复 神经系统 用药后可发生行为变化、认知障碍 心血管系统 用药后可出现低血压、心动过速、心律失常等症状， 并可出现微血管渗漏，致血清外漏，表现为低血压 时性肾功能不全等 血液系统 本药静脉注射后可出现中性粒细胞计数升高，淋巴 及单核细胞计数下降，部分患者有红细胞下降， 33%的患者可有凝血功障碍 泌尿系统 药后可发生少尿、水钠潴留、氮质血症。对60岁以 上的病人及肾切除的病人，更易出现急性肾衰竭 内分泌系统 用药后可出现内分泌功能紊乱 中国TIL疗法行业发展趋势减少治疗副作用 大部分TIL疗法技术需要配合大剂量的IL-2。以Iovance的TIL治疗 方案为例，TIL细胞回输以后，需要在人体补充6个疗程的IL-2， 单次剂量为60万个单位/kg，属于大剂量的IL-2输入，副作用较 大。此外，其他公司或团队使用的IL-2剂量也不低于72万个单位 /kg。 IL-2的大量使用所连带的副作用导致患者的生存质量下降， 通过平衡IL-2剂量和方式，以减缓其所带来的副作用成为未来 TIL疗法发展需要探讨的重要议题。