肿瘤及代谢疾病创新药物市场研究.pdf

Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 肿瘤 及 代谢疾病 创新药物 市场研 究 1. 宏观医药市场分析 1.1 全球及中国医药市场分析 1.1.1 整体市场概览（按药物类别拆分） 全球医药市场由化学药和生物药两部分组成。 2019 年全球医药市场规模为 13,244 亿 美元，预计在 2024 年和 2030 年分别达到 16,395 亿美元和 20,784 亿美元。 2019 年至 2024 年的复合年增长率为 4.4%， 2024 年至 2030 年的复合年增长率为 4.0%。从收入构 成来看，化学药仍是全球医药市场最主要的组成部分。 2019 年全球化学药市场规模达到 10,380 亿美元，占全球医药市场规模的 78.4%。预计到 2024 年，全球化学药市场将达到 11,828 亿美元，并于 2030 年增长至 13,104 亿美元。与化学药相比，生物药目前的市场 规模较小， 2019 年为 2,864 亿美元，但随着生物技术领域的不断创新和突破，创新疗法 涌现，生物类似药等生物制品可及性提升，预计到 2024 年全 球生物药市场将快速增长至 4,567 亿美元，未来到 2030 年进一步增长至 7,680 亿美元，年复合增长率达到 9.0%。 全球医药市场规模， 2015-2030E Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 数据来源：弗若斯特沙利文分析 2019 年，中国医药市场规模达到 16,330 亿人民币，其中化学药品市场是中国医药市 场中最大的细分领域，达到 8,190 亿人民币。从 2015 年至 2019 年的复合年增长率为 4.6%。到 2024 年，这一细分市场预计将增长至 9,568 亿人民币，从 2019 年到 2024 年 的复合年增长率为 3.2%，进一步地，到 2030 年预计增至 12,435 亿人民币。 目前，生物药是中国医药市场中规模最小的行业， 2019 年生物药市场规模为 3,120 亿人民币。但随着生物类似药在国内的起步，以肿瘤免疫为代表的创新疗法等推广，预计 到 2024 年，中国生物药市场规模预计将快速增长到 7,125 亿人民币，从 2019 年到 2024 年的复合年增长率为 18.0%，远高于同期全球生物药市场，进一步地，到 2030 年，增长 至 13,029 亿人民币。 中国医药市场规模， 2015-2030E Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 数据来源： 弗若斯特沙利文分析 2. 抗肿瘤药物市场分析 2.1 肿瘤流行病学分析 受生活方式 变迁 、环境 恶化 及 社会 压力增大等各种客观因素的影响， 全球癌症年新增 病例数从 2015 年的 1,679 万增加到 2019 年的 1,853 万。预计 2024 年该数字将增至 2,095 万，即 2019-2024 年的 年 复合增长率为 2.5。预计 2030 年该数字将达 2,411 万，即 2024-2030 年的 年 复合增长率为 2.4。 全球癌症年新发病例数， 2015-2030E Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 数据来源：弗若斯特沙利文分析 中国新发癌症病例增长率在过去 5 年中超过了全球同期水平，在 2019 年中国新发癌 症患者人数达到了 440 万人， 2015 年至 2019 年的复合年 增长率为 2.7%， 预期在未来 5 年，随着人口老龄化进程，中国的癌症新发人数将仍然高速增加， 预计 2024 年中国 新 发 癌症患者 将达到 499 万人，进一步地到 2030 年增长至 570 万人 。 中国癌症年新发病例数， 2015-2030E 数据来源：弗若斯特沙利文分析 由于人种、生活方式、气候等因素的区别，全球、美国以及中国前十位发病率的癌症 疾病谱结构不尽相同。 2019 年，全球据估计有 1,850 万例新病例以及 960 万例癌症相关 的死亡。根据 2019 年的新增病例数排名，全球有 215 万新增肺癌患者，排名第一位。全 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 球乳腺癌发病率作 为仅次于肺癌率有 213 万人。根据 2019 全球癌症死亡率排名最高的是 肺癌，有 181 万人死于肺癌。 全球发病率前十大癌症， 2019 全球死亡率前十大癌症， 2019 数据来源： Globocan，弗若斯特沙利文分析 中国癌症发病率整体呈上升趋势，癌症新发患者人数将逐年增加。中国是肺癌患者最 多的国家， 2019 年占全球病例的 41.6，新增病例有 90 万 人。 2019 年，胃癌在中国的 发病率排名位居各癌症中的第二位，有 45 万 新增患者。根据 2019 年癌症死亡率排名，全 球、中国死亡率最高的均是肺癌，而中国的肝癌死亡率也很高，占全球的 45.1。 中国发病率前十大癌症， 2019 中国死亡率前十大癌症， 2019 数据来源： Globocan， NCCR，弗若斯特沙利文分析 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 2.2 中国 /美国癌症总体 5 年生存率 对比 NCCR 调查了 2003-2015 年间来自 17 个癌症登记处的数据库的 5 年生存率，并按日 期（ 2003-05、 2006-08、 2009-11 和 2012-15）对生存率的估计进行了分层。中国近 5 年的生存率为 40.5。 根据 SEER（ Surveillance， Epidemiology and End Results）数据，基于 2009- 2015 年 NPCR 登记的数据以及截至 2015 年对患者的随访数据，美国的 5 年生存率为 67.1。 总体而言，美国的 5 年生存率比中国高 26.6，这主要是因为广泛使用包括靶向药物 在内的先 进疗法以及对癌症患者进行更科学的管理。 中国和美国癌症病人的总体 5 年生存率 数据来源：弗若斯特沙利文分析 2.3 抗肿瘤药物市场规模及预测 从 2015 年到 2019 年，全球 抗肿瘤药物 市场从 832 亿美元增长至 1,435 亿美元，分 别占全球药物市场的 7.5%和 10.8%，复合年增长率达到 14.6%。市场的稳步增长与不断 扩大的患病人群以及患者对 创新疗法 的支付能力上升有着密不可分的关系。 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 受肿瘤免疫治疗市场驱动， 全球 抗 肿瘤药市场在 2024 年有望达到 2,444 亿美元，在 2019-2024 年期间的年复合增长率预期达 11.2%。 未来到 2030 年 ，全球抗肿瘤药物市场 将有望 达到 3,913 亿 美元 ， 2024 年到 2030 年间的预期复合年增长率为 8.2%。 全球肿瘤药物市场， 2015-2030E 数据来源：弗若斯特沙利文分析 在中国， 抗 肿瘤药物市场近些年来一直呈现稳步增长趋势。从 2015 年到 2019 年， 中国抗 肿瘤 药物 市场 规模 从 1,102 亿人民币 增长至 1,827 亿人民币，年复合增长率 13.5%。 与此同时，抗肿瘤药物市场在整体药品市场的占比也从 9.0%提升至 11.2%。 抗肿瘤药较高的市场回报推动了国内抗肿瘤药研发的热潮，随着以肿瘤免疫治疗为代 表的创新药物陆续获批上市， 中国 抗 肿瘤药 物 市场 仍将保持持续增长的趋势 。 预计到 2024 年 ，中国 抗肿瘤药物市场将 达到 3,672 亿人民币，年复合增长率为 15.0%，其在整 体医药市场中的占比也将达到 16.5%。 进一步地，预计到 2030 年 ，中国抗肿瘤药物市场 将 达到 6,620 亿 人民币 ， 2024 到 2030 年 期 间年复合增长率达到 10.3%。 中国肿瘤药物市场， 2015-2030E Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 数据来源：弗若斯特沙利文分析 2.4 NSCLC 市场分析 2.4.1 NSCLC 疾病概览 在世界范围内，肺癌是发病率和病死率均排名第一的恶性肿瘤，多数病人确诊时已属 晚期，预后常不佳。根据中国临床肿瘤协会（ CSCO）原发性肺癌诊疗指南（ 2019 版），对肺癌进行治疗时，目前采用的疗法为基于病理类型、分期和分子分型的综合治 疗。病理类型的含义是指，可根据组织形态学的特征对肺癌进行分类，明确非小细胞肺癌 （ Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（ Small Cell Lung Cancer, SCLC）。 小细胞肺癌的癌细胞为体积小 、 高度未分 化的纺锤形细胞，恶性程度高，治疗预后较 差，约占所有肺癌中的 15%。非小细胞肺癌是相对于小细胞肺癌的概念，可以细分为肺腺 癌、肺鳞癌和大细胞癌：其中肺鳞癌细胞多呈鳞状梭形细胞、大细胞癌细胞为巨大未分化 细胞、肺腺癌癌细胞呈球形。由于这三类癌细胞的生长方式，以及临床所采取的治疗方式 非常相似，故而在临床分类中被统一归入非小细胞肺癌类别中。非小细胞肺癌是最常见的 肺癌类型，发病率约占肺癌总数的 85%左右。 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 肺癌疾病分类 资料来源：弗若斯特沙利文分析 2.4.2 NSCLC 流行病学 全球 NSCLC 的新发病例数从 2015 年的 164 万增加到 2024 年的 210 万， 2015 年至 2019 年复合年增长率为 2.8；这一数字将继续增加，并预期于 2030 年到达 246 万例， 2024 年至 2030 年复合年增长率为 2.7。 全球非小细胞肺癌新发病人数， 2015-2030E 数据来源： 弗若斯特沙利文分析 在中国， NSCLC 患者的新发病例数从 2015 年的 67 万增加到 2024 年的 88 万， 2015 年至 2019 年复合年增长率为 3.3。受吸烟和空气污染增加等风险因素的影响，预 计中国非小细胞肺癌的新发病例将继续增加，预计 2030 年到达 104 万例， 2024 年至 2030 年复合年增长率为 2.8。 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 中国非小细胞肺癌新发病人数， 2015-2030E 数据来源： 弗若斯特沙利文分析 2.4.3 NSCLC 临床 诊疗路径 如上所述，根据 中国临床肿瘤协会（ CSCO）原发性肺癌诊疗指南（ 2020 版）， 对肺癌进行治疗时，目前采用的标准疗法为基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗。 在病理类型上明确是非小细胞肺癌之后，分期的含义即指根据肿瘤的大小、肺癌在淋巴结 转移的情况、肺癌在其他组织的转移情况等，将非小细胞肺癌分为 I、 II、 III、 IV 期： I 期：癌症只存在于肺内； II 期：癌症已经 扩散到邻近的淋巴结； III 期：癌症已经扩散到邻近的组织，例如扩散到胸腔； IV 期：癌症已经扩散到身体的其它部位，例如扩散到肝脏和骨骼。 其中 I、 II 期为早期， III/IV 期都可以认为是肺癌晚期。在中国，约有 68%的新发病 人为晚期病人。早期肿瘤直径小、不发生转移，患者可以通过手术切除，提高生存率，达 到较好的治疗效果；针对不可手术切除的患者，一线疗法多用化疗。晚期的肿瘤直径大， 有转移，治疗一般综合应用化疗、靶向用药、免疫治疗。在过去较长一段时间里，对于晚 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 期 NSCLC，临床只能只用含铂类药物的化疗进行治疗 。化疗虽然一定程度上增加了患者 总生存期（ OS），但其最高也只能达到 20%的反应率和 8-10 个月的中位生存期。 随着人们对分子遗传学认识的不断增强及肺癌系列致癌驱动基因的相继确定，基于驱 动基因对肺癌进行分子亚型的分型方法已在临床实践中得到充分证实。基于分子分型的方 法， NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。由于 靶向药相较于传统抗肿瘤药能够实现个性化治疗、副作用小的特点，可以明显改善 NSCLC 患者的预后，靶向抗肿瘤药在晚期非小细胞肺癌治疗中起着越来越重要的作用。 基于病理类型、分期和分子分型的肺癌临床治疗 数据来源：中国临床肿瘤协会（ CSCO），弗若斯特沙利文分析 2.4.4 EGFR-TKI 概览 EGFR 是一组具 有 酪氨酸激酶活性的表皮生长因子家族的细胞表面受体，与特异性配 体如表皮生长因子（ EGF） 和 转化生长因子 （ TGF-）等 生长因子 结合后形成同源二聚 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 体。 二聚体的形成使蛋白质构象发生改变，导致酪氨酸激酶（ TK）激活及受体自动磷酸 化，从而激活下游一系列信号 传导 通路（包括 PI3K、 RAS、 JAK 等），产生细胞增殖效 应。 EGFR 基因 的 突变 会导致细胞过度增殖，形成肿瘤。 EGFR 抑制剂 可通过竞争性结合 EGFR，阻断 EGFR 与 三磷酸腺苷（ ATP） 的结合并抑 制其活化，从而阻断下游的信号通路，并抑制肿瘤细胞增殖。 EGFR 现已经成为 非小细胞 肺癌治疗的主要靶点之一 ， 中国非小细胞肺癌患者 中约 40%携带 EGFR 敏感 突变。 EGFR-TKI 作用 通路 数据来源： 弗若斯特沙利文分析 针对 EGFR 突变的非小细胞肺癌，目前已有三代不同的 EGFR-TKI 小分子靶向药物出 现： 中国 EGFR-TKI 药物上市情况 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 资料来源：弗若斯特沙利文分析 第一代 EGFR-TKI：包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，为可逆的靶向药物，可通 过与 ATP 竞争结合 EGFR 激酶的结构域，达到抑制其活化的效果。然而虽然其疗效显 著，但大多数患者都会在使用药物 9-14 个月 出现耐药性。 第二代 EGFR-TKI：包括阿法替尼与达克替尼，为不可逆的靶向药物。由于其利用共 价键结合稳固，临床效果较一代 TKI 有所 提升，能够一定程度上克服耐药性问题 。然而 第 二代阿法替尼在临床实验中患者并没有展现出更佳的总体生存率，同时还会带来严重的副 作用，例如腹泻、皮疹等 ； 另一种二代 EGFR TKI 达克替尼虽然在临床试验中受治疗患者 展现出比一代 EGFR TKI 更优秀的总体生存期，但是仍然无法克服在用药 1 年后出现耐药 性的问题。 第三代 EGFR-TKI： 奥希替尼 （ 2015 年 11 月在美国上市） 用于 在 患者对 第一代或第 二代 EGFR-TKI 产生 耐药 且 EGFR 基因出现 T790M 突变后 的二线治疗 。此外， 临床实验 结果表明，奥希替尼与第一代 EGFR-TKI 药物相比，可以 使 非小细胞肺癌患者的疾病进展 或死亡风险 降低 54%，延长患者总生存期超过 10 个月。 2.4.5 目前临床在研的 第三代 EGFR-TKI 创新药分析 中国第三代 EGFR 抑制剂竞争概览 （二线治疗） Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 产品名称 公司名称 中国开发阶段 首次公示日期 AZD9291/奥希替尼 阿斯利康 2017 年 3 月获批上市 不适用 HS-10296/阿美替尼 江苏豪森 2020 年 3 月获批上市 不适用 AST-2818/伏美替尼 艾力斯 2021 年 3 月获批上市 不适用 AC0010/艾维替尼 艾森医药 2018 年 6 月提交上市申请 不适用 BPI-D0316/贝福替尼 益方生物 2021 年 3 月提交上市申请 不适用 BPI-7711 倍而达 临床 II 期 2019 年 2 月 MED-1007/克耐替尼 江苏迈度 临床 II 期 2020 年 5 月 ASK-120067 江苏奥赛康 /中科院 临床 I/II 期 2018 年 4 月 FHND9041 正大丰海 临床 I/II 期 2019 年 7 月 YK-029A 海南越康 临床 I 期 2018 年 5 月 C-005 无锡双良 临床 I 期 2019 年 9 月 TY-9591 浙江同源康 临床 I 期 2019 年 12 月 BEBT-109 广州必贝特 临床 I 期 2020 年 1 月 资料来源： CDE， 弗若斯特沙利文分析 中国第三代 EGFR 抑制剂竞争概览 （一线治疗） 产品名称 公司名称 中国开发阶段 首次公示日期 AZD9291/奥希替尼 阿斯利康 2019 年 9 月获批上市 不适用 HS-10296/阿美替尼 江苏豪森 临床 III 期 2018 年 11 月 AST-2818/伏美替尼 艾力斯 临床 III 期 2019 年 1 月 BPI-7711 倍而达医药 临床 III 期 2019 年 3 月 AC0010/艾维替尼 艾森医药 临床 III 期 2019 年 4 月 ASK120067 江苏奥赛康 临床 III 期 2019 年 8 月 SH-1028/奥瑞替尼 南京圣和 临床 III 期 2020 年 3 月 BPI-D0316/贝福替尼 益方生物 临床 II/III 期 2019 年 12 月 FHND9041 正大丰海 临床 I/II 期 2019 年 7 月 YZJ-0318 海雁医药 /扬子江药业 临床 I 期 2018 年 1 月 TQB3456 正大天晴 /北京赛林泰 临床 I 期 2018 年 8 月 资料来源： CDE， 弗若斯特沙利文分析 2.4.6 NSCLC 市场规模和预测 随着分子遗传学研究的不断进展，对 NSCLC 的关键基因突变的研究也越来越深，这 些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白，也因此诞生了各种 特异性的分子靶向药物。 2019 年，中国非小细胞肺癌靶向药物市场规模达到 208 亿元人 民币， 2015 年至 2019 年复合年增长率为 40.8%。 随着医保改革以及国产创新药的不断 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 涌现，非小细胞肺癌靶向药物可及性不断提升， 中国非小细胞肺癌靶向药物市场具有 巨 大 的市场需求和发展潜力， 预计 2019 年至 2024 年复合年增长率将到达 33.1%，市场 在 2024 年 将 达到 867 亿人民 币， 并到 2030 年进一步增长至 1,829 亿人民币。 中国非小细胞肺癌靶向药市场规模， 2015-2030E 数据来源： 弗若斯特沙利文分析 2.4.7 EGFR-TKI 市场规模和预测 中国 EGFR-TKI 药物市场从 2015 年的 24 亿人民币增长到 2019 年的 77 亿人民币 ， 复合年增长率为 33.7%。受到 EGFR 突变 检测 的 方法不断完善，患者能更早、更准确地检 测 EGFR 突变 并接受 EGFR-TKI 治疗。 预 计中国 EGFR-TKI 药物市场将以 32.4%的复合年 增长率在 2024 年 增至 312 亿人民币，并以 11.6%的复合年增长率在 2030 年达到 604 亿 人民币 。 中国 EGFR-TKI 药物市场， 2015-2030E Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 数据 来源：弗若斯特沙利文分析 2.5 BC 市场分析 2.5.1 BC 疾病概览 乳腺癌 （ breast cancer， BC） 是女性癌症患者中最常见的一种癌症，中国新发乳腺 癌患者数量逐年增高。目前，乳腺癌已经成为了继肺癌、胃癌、结直肠癌和肝癌之后的第 五大癌症。 乳腺癌的发病常与遗传有关， 且 40-60 岁间、绝经期前后的妇女发病率较高 ， 通常发 生在乳房腺上皮组织。其早期表现是患乳出现单发的、无痛性并呈进行性生长的小肿块， 发展至晚期，表面皮肤受侵犯，可出现皮肤硬结，甚者皮肤破溃形成溃疡。 乳腺癌分类和分期 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 资料 来源：文献检索，弗若斯特沙利文分析 2.5.2 BC 流行病学 根据全球统计， 全球乳腺癌患病率也持上升趋势，全球 乳腺癌患者从 2015 年的 196 万人增长到 2019 年的 213 万人，期间的复合 年 增长率为 2.1%。预计 将 在 2024 年达到 236 万人，并保持稳定增长，至 2030 年达到 263 万人。 全球范围内，美国的乳腺癌发病 率明显高于中国，主要原因为 美国的老年 人群占总人口比例 明显高于中国，而乳腺癌多发 于中年及老年女性 ；另外，美国的肿瘤 筛查 机制成熟，也相应提高了乳腺癌的诊断率 和发 病率。 全球 乳腺癌患者发病人数， 2015-2030E Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 数据来源：弗若斯特沙利文分析 根据国家癌症中心发布的数据，中国乳腺癌患者从 2015 年的 30 万人增长到 2019 年 的 33 万人，期间的复合 年 增长率为 1.8%。随着乳腺癌早诊早筛的推行，预期未来乳腺癌 新发患者人数会持续增加，预计在 2024 年达到 35 万人，并 在 2030 年达到 37 万人。 中国乳腺癌患者发病人数， 2015-2030E 数据来源：弗若斯特沙利文分析 2.5.3 BC 分子分型 根据生物标记物 ER/PR（激素受体） 和 HER2（ human epidermal growth factor receptor 2，人类表皮生长因子受体 2） 的 表型，乳腺癌主要分为四种分子分型 ： ER/PR 阳性 /HER2 阴性型、 ER/PR 阳性 /HER2 阴性型、 ER/PR 阴性 /HER2 阳性型和 ER/PR 阴 性 /HER2 阴性型 。 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 根据流行病学研究， ER/PR+/HER2-型乳腺癌的发病率随着女性年龄升高而递增，在 大于 70 岁的人群中达到高峰 ；在 50 岁以下的女性乳腺癌患者中 65%的患者呈 ER 阳性， 在 50 岁以上的女性乳腺癌患者中 75%的患者呈 ER 阳性。 相反， ER/PR 阴性 /HER2 阴性 型乳腺癌的发病率随着年龄升高而递减，在小于 30 岁人的人群中达到高峰。 2.5.4 BC 临床 诊疗路径 根据 中国抗癌协会 2020 年发布的 中国乳腺癌诊疗指南，乳腺癌 可 按 分子分型进 行术后的药物治疗。对于所有 ER/PR 阳性的患者应采用内分泌治疗。对于 HER2 阳性的患 者，应采用抗 HER2 的靶向治疗。对于多靶点 阳性的乳腺癌可跟据分子表型采取联合用药 的方式进行治疗。 三阴型乳腺癌因没有 ER 和 HER2 作为 靶点，因此不适合内分泌治疗和 HER2 靶向治疗 。 不同亚型 乳腺癌 的推荐治疗方案 资料 来源：乳腺癌诊疗指南，弗若斯特沙利文分析 下图中总结了乳腺癌不同分子分型的推荐治疗路径，整合了 美国国立综合癌症网络 （ NCCN）、中国临床肿瘤学会（ CSCO） 和 中国抗癌协会 发布 的乳腺癌诊疗指南。 因 ER 阳性乳腺癌 发病率在所有分型中最高 ， 内分泌治疗的市场 巨 大。 一线 内分泌 治 疗 包括 AI（ aromatase inhibitor，芳香化酶抑制剂 ） 和 氟维司群 （一种选择性雌激素受 体下调剂， SERD）的单独使用或与 CDK4/6 抑制剂联用 ；二线内分泌治疗包括 甾体类 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved AI、 mTOR 抑制剂、 选择性雌激素受体调节剂（ SERM）。 内分泌治疗需要在患者已绝经 或在患者绝经前同时服用卵巢功能抑制抑制药物的情况下使用。 对于 HER2 阳性 的患者，应使用抗 HER2 的靶向药物 ，包括帕妥珠单抗和曲妥珠单 抗。 对于 ER/PR 和 HER2 均呈阳性的患者应联用 内分泌治疗和抗 HER2 靶向治疗。化疗是 乳腺癌术后辅助治疗的 基本疗法，但在复发和转移性乳腺癌的治疗中也有重要的作用， 也 是 三阴 型的唯一治疗方法。 复发 转移性乳腺癌的推荐疗法 资料 来源： 乳腺癌诊疗指南 （ NCCN、 CSCO、中国抗癌协会） ，弗若斯特沙利文分析 2.5.5 SERD 概览 目前，用于治疗 ER/PR 阳性的乳腺癌的 治疗 药物之一， 他莫昔芬 （ tamoxifen） 首次 获批于 1977 年， 是一种选择性雌激素受体调节剂（ selective estrogen receptor modulator， SERM） ， 可以 同时通过激动剂（ agonist）和拮抗剂（ antagonist）的机制 抑制 ER 相关的细胞增殖。 然而，超过 半数 的 ER/PR 阳性的乳腺癌对他莫昔芬具有原发性 耐药， 40%的患者会在治疗期间产生耐药。 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 选择性雌激素受体下调剂（ selective estrogen receptor downregulator， SERD） 是一类可以选择性结合 ER 的小分子，其亲和力和雌激素相似，可以与雌激素竞争结合 ER， 并降低 ER 的表达，从而下调由 ER/PR 调节的细胞生长、增殖。 与 SERM 不同的 是， SERD 主要通过拮抗剂的机制抑制 ER/PR 相关的细胞增殖。 目前，氟维司群（ fulvestrant） 由阿斯利康研发， 是唯一被美国 FDA 批准上市的 SERD 药物，于 2002 年在美国获批， 2010 年 6 月 在 中国获批 ，通常是作为芳香化酶抑制 剂治疗无效后的二线治疗 ，然而其肌肉注射的给药方式和低生物利用度限制了其在临床上 的使用。 SERD 的 具体作用机制为（下图）： 雌激素与其受体结合后，受体经历构象变化，形 成二聚体；二聚体能够进入细胞核，并与靶基因启动子中的雌激素应答元件（ ERE）结合 从而启动基因转录，并促进细胞增殖。 ERD 可以与雌激素竞争结合雌激素受体（ ER），一 方面通过阻止 ER 的二聚体化和 ER 蛋白在细胞质和细胞核的来回运输，阻断受体的核定 位。另一方面 SERD 和 ER 结合形成的聚合物不稳定，从而加速 ER 蛋白的降解，并降低 ER 的浓度。 SERD 药物作用机制 资料来源：文献检索，弗若斯特沙利文分析 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 2.5.6 SERD 临床 应用分析 全球范围 目前仅有氟维司群这一款 SERD 药物获批上 市， 根据 美国国立综合癌症网络 （ NCCN）、中国临床肿瘤学会（ CSCO）、 中国抗癌协会 发布的 乳腺癌 治疗指南 ，氟维 司群可作为单药或与 CDK4/6 抑制剂 或 mTOR 抑制剂 联 用作为 晚期乳腺癌的内分泌治 疗 。 根据 NCCN 推荐，氟维司群单药或氟维司群联用 CDK4/6 抑制剂 均为晚期乳腺癌的 一线疗法 ； 而氟维司群联用 mTOR 抑制剂（依维莫司 ， everolimus） 为二线疗法。 中国 临床肿瘤协会（ CSCO）也同样推荐氟维司群单用作为一线治疗，并且推荐在 AI 或他莫昔 芬治疗失败后，将氟维司群与 CDK4/6 抑制剂联用作为二线治疗。 根据 PALOMA3 临床研究结果，氟维司群与哌柏西利联用治疗经内分泌治疗后进展的 ER 阳性 HER2 阴性的晚期乳腺癌患者相比氟维司群单药使用大大提高了患者的整体生存 期，患者的整体生存期（ 34.9 个月 vs 28.0 个月）和无进展生存期（ 11.2 个月 vs 4.6 个 月）。 在氟维司群与 mTOR 抑制剂依维莫司 联用对比氟维司群作为 ER 阳性的晚期 /转移乳 腺癌的 临床试验（ MANTA）中 ，氟维司群联用依维莫司的 PFS 为 12.3 个月， 而 氟维司群 单用的 PFS 仅 为 5.4 个月。 2.5.7 目前临床在研的 SERD 创新药分析 氟维司群是目前全球唯一上市的 乳腺癌 SERD 药物。氟维司群的成功让众多国际药企 开始关注这个方向，包括赛诺菲、罗氏、阿斯利康、罗氏在内的知名国际大厂拥有在研的 SERD 管线。 值得注意的是，目前所有在研的 SERD 药物均为口服，相比氟维司群的注射 剂，口服药物可以提高患者的依从性。 全球 SERD 药物 竞争概览 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 产品名称 公司名称 开发阶段 首次公示日期 RAD1901/elacestrant Radius 临床 III 期 2018 年 12 月 SAR-439859/amcenestrant 赛诺菲 临床 III 期 2020 年 7 月 GDC-9545/RG- 6171/giredestrant 基因泰克（罗氏） 临床 III 期 2020 年 9 月 AZD-9833 阿斯利康 临床 III 期 2021 年 1 月 ZN-c5 Zentalis 临床 I/II 期 2018 年 6 月 ARV-471 Arvinas 临床 I/II 期 2019 年 8 月 OP-1250 Olema 临床 I/II 期 2020 年 8 月 ZB716 EnhancedBio 临床 I/II 期 2020 年 12 月 G1T48/rintodestrant G1 Therapeutics 临床 I 期 2018 年 3 月 D-0502 益方生物 临床 I 期 2018 年 3 月 LY3484356 礼来 临床 I 期 2019 年 12 月 资料来源： ClinicalTrials.gov， 弗若斯特沙利文分析 备注：所有管线均为口服给药。 相比国际，中国在研的 SERD 乳腺癌药物较为有限。 益方生物的 D-0502 开展的是多 中心实验，在中国和美国均有临床中心。 中国 SERD 药物 竞争概览 产品名称 公司名称 开发阶段 首次公示日期 SAR439859/ amcenestrant 赛诺菲 临床 III 期 2021 年 2 月 GDC-9545/ giredestrant 罗氏 临床 II 期 2020 年 11 月 D-0502 益方生物 临床 I 期 2019 年 4 月 LX-039 罗欣药业 临床 I 期 2019 年 8 月 HS234 海正药业 临床 I 期 2020 年 8 月 资料来源： CDE， 弗若斯特沙利文分析 备注：所有管线均为口服给药。 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 2.5.8 BC 市场规模和预测 因全球乳腺癌的发病率呈上升趋势，且治疗方案不断增加，全球乳腺癌 药物市场 从 2015 年的 194 亿美元增长至 2019 年的 292 亿美元，复合年增长率为 10.8%。 全球乳腺 癌药物市场 预计将在 2024 年增长至 434 亿美元，并在 2030 年达到 699 亿美元。 全球乳腺癌药物市场， 2015-2030E 数据来源：弗若斯特沙利文分析 因包括曲妥珠单抗在内的靶向治疗药物在中国陆续获批并进入国家医保目录， 中国乳 腺癌 药物市场 呈快速增长趋势， 从 2015 年的 269 亿元增长到 2019 年的 450 亿元 ，复合 年增长率为 13.7%。预计中国乳腺癌市场 将 会以比全球更高的增速在 2024 年增长至 739 亿元，并在 2030 年增长至 1,223 亿元。 中国乳腺癌药物市场， 2015-2030E Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 数据来源：弗若斯特沙利文分析 2.5.9 SERD 市场规模和预测 全球 SERD 药物市场规模从 2015 年的 7 亿美元增长到 2019 年的 9 亿美元，期间复 合年增长率为 6.1%。 诺华的子公司 Sandoz 在 2016 年也提出了氟维司群的上市申请，并 在法庭挑战了阿斯利康的专利，法庭最终裁定 Sandoz 的氟维司群最早不得超过 2019 年 3 月 25 日上市，早于阿斯利康专利过期时间 2 年。 Sandoz 的氟维司群已经于 2019 年成 功在美国上市，因此阿斯利康的原研药销售受到冲击 ，市场整体规模从 2019 年开始有所 下降 。 考虑到未来口服类型 SERD 药物和临床效果更好的 SERD 药物逐渐上市， 预期未来 全球 SERD 药物市场规模会持续扩大，预计在 2024 年达到 18 亿美元，并在 2030 年达到 66 亿美元。 全球 SERD 药 物市场规模 ， 2015-2030E 数据来源：弗若斯特沙利文分析 中国 SERD 药物市场规模增长迅速，从 2015 年的 1 亿元增长到 2019 年的 7 亿元， 期间复合年增长率为 82.3%。预期未来中国 SERD 药物市场规模会持续扩大，预计在 2024 年达到 16 亿元，并在 2030 年达到 83 亿美元。 中国 SERD 药物市场规模 ， 2015-2030E Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 数据来源：弗若斯特沙利文分析 2.6 CRC 市场分析 2.6.1 KRAS 靶点 概览 Ras 超家族是一个小 GTP 酶蛋白质超家族， 包括超过 100 种蛋白质，根据其序列、 结构、功能，可分为 9 个主要的家族，分别是 Ras、 Rad、 Rab、 Rap、 Ran、 Rho、 Rheb、 Rit、 Arf；其中 Ras 家族主要负责细胞增殖，因此在很多肿瘤中 Ras 基因都起到作 用。 Ras 基因家族与人类肿瘤相关的特征性基因有三种，既 HRAS、 KRAS 和 NRAS，分 别定位于 11、 12、 1 号染色体 。 KRAS 基因负责编码并合成 KRAS 蛋白，该蛋白负责将细胞外的信号传导至细胞核并 导致细胞的生存、增殖和分化；当 KRAS 突变导致蛋白持续被激活，其中活化后的 KRAS 可激活下游通路， 促使细胞会不断增殖，形成肿瘤。其中包括有控制细胞生成的 PI3K- AKT 信号通路，控制细胞增殖的 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路以及 Ral GEF 信号通路。 KRAS 抑制剂通过阻止 KRAS 的活化来切断下游信号通路，从而抑制细胞增殖。 KRAS 抑制剂作用通路 Copyright 2020 Frost & Sullivan. All Rights Reserved 资料来源： 文献检索、弗若斯特沙利文分析 2.6.2 KRAS 突变流行病学分析 按照发病人数排名前五的 KRAS 阳性癌症分别为结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、 乳腺癌和胃癌。根据弗若斯特沙利文的数据， 2015 年至 2019 年，全球主要 KRA