生长激素持续成长.pdf

- 1 - 敬请参阅最后一页特别声明 市场数据 (人民币） 市场优化平均市盈率 18.90 国金生物制药指数 13187 沪深 300 指数 4922 上证指数 3458 深证成指 14827 中小板综指 13494 相关报告 1.首个新冠中和抗体正式获批，国门夯实 之必备 -全球首个正式批准新 .， 2021.7.21 2.平安首推新险种，中国细胞治疗进入新 纪元 -平安人寿推出首个覆盖 .， 2021.7.15 3.生物制品行业 2020 年度批签发回顾分 析 -生物制品行业深度研究， 2021.2.1 4. 2020 年 1-8 月生物制品批签发：稳中有 增 -生物制药行业深度 .， 2020.9.16 袁维 分析师 SAC 执业编号： S1130518080002 (8621)60230221 yuan_wei 赵博宇 联系人 zhaoby 生长激素，持续 成长 行业观点 重组人生长激素疗效确切应用广泛 。 生长激素具有促进生长发育和提升新陈 代谢等作用 ， 在 多因素导致的儿童矮身材 、 烧伤、成人 生长激素缺乏症 、 辅 助 生殖、抗衰老等领域均有广阔的临床应用意义。 外源生长激素制备技术发 展历经七次迭代， 目前 重组人生长激素 已被证实与人体内源生长激素具有同 等作用且安全性良好 。 剂型升级 拓展中高端市场，渠道下沉 推动市场 渗透 率不断提升 。 水针具有更 高的生物活性和药物疗效， 逐渐 成为 当前 市场主流剂型 ； 长效剂型将大幅提 高患者依从性，未来将逐步替代短效剂型。水针、长效剂型具备更高定价空 间和毛利率，未来有望在市场推广中进一步撬动中高端市场。 根据沙利文数 据， 国内长效生长激素市场规模 有望 在 2030 年达到 10 亿美元，占整体生长 激素市场的比重达到 33%。 目前金赛药业 在国内水针剂型上市占率 处于 国内 第一，长效方面开发领先。 安科生物的长效剂型 已完成临床研究，正在进行 生产线改造工作，准备申报生产。随着头部公司进一步 推进剂型升级换代、 强化渠道下沉和医 患人群宣传教育力度，有望带来生长激素治疗渗透率的快 速提升。 全球市场格局由诺和诺德主导， 国内市场金赛药业占据领导份额 。 全球生长 激素市场由诺和诺德主导 ， 国内 市场呈现金赛药业和安科生物领先的双寡头 格局。 金赛药业是目前国内唯一一家具备生长激素粉针、水针、长效剂型全 产品矩阵的公司，先发优势明显 。 根据 PDB 数据库， 2020 年，金赛药业的 粉针、水针和长效剂型市占率分别为 4.37%、 70.81%和 0.94%，合计占据 生长激素市场 76.13%的份额。 当前生长激素市场呈现差异化竞争格局： 金 赛 药业 水针和长效 剂型占据 优势， 在 水针市场样本医院 销售中 占据 99.88% 的份额， 在 长效市场目前 占据独家地位。 安科主导粉针市场 ，在 目前国内短 效粉针市场占据 44%的市场份额， 位居行业 第一 。 主要适应症市场空间巨大，适应症拓展进一步打开成长天花板 。 生长激素 主 要适应症 生长激素缺乏（ GHD） 用药市场远未饱和 ， 根据沙利文数据， 2018 年中国仅有 3.7%的 GHD 患者正在接受生长激素短效治疗 。 同时 对标 欧美等 已批准的 十 余项适应症，我国生长激素获批适应症 数量 不到 其 1/2， 拓展空间较大。 目前，头部公司 积极拓展生长激素更广泛的适应症应用 ， 金 赛药业 水针剂型的 小于胎龄儿（ SGA）、特发性矮小（ ISS）、 Prader-Willi 综 合征（ PWS）和肾移植前因慢性肾脏疾病（ CKD）所引起的儿童生长障碍 适应症等已处于临床 3 期试验， 长效剂型的 SGA、 ISS 和成人生长激素缺乏 的适应症处于临床 2/3 期 ， Turner 综合征适应症处于 2 期临床 ； 安科生物的 ISS 适应症申请已获 NMPA 注册受理并纳入优先审评通道 。 投资建议 行业策略 ： 我们看好生长激素的优异成长属性和后疫情时代的恢复机会，高 增长、现金流好、估值性价比高， 同时作为特色消费性生物药品种，生长激 素面临的政策扰动风险小， 值得 重点 把握 。 推荐组合 ： 持续 推荐细分 品类 的龙头 公司 ， 长春高新、安科生物等 。 风险提示 数据统计 误差 ； 新患入组不达预期 ； 适应症 拓展 不及预期；市场推广不及 预期；市场竞争加剧；医保降价 ； 用药安全性 及 媒体负面报道 风险。 11584 13102 14619 16137 17654 19172 20 08 10 20 11 10 21 02 10 21 05 10 国金行业 沪深 300 2021年 08月 08 日 医药健康研究中心 生物制药 行业研究 增持 （ 维持评级 ） ) 行业深度研究 证券研究报告 行业深度研究 - 2 - 敬请参阅最后一页特别声明 内容目录 重组人生长激素疗效确切应用广泛 .5 剂型升级拓展中高端市场，渠道下沉推动市场渗透率不断提升 .7 水针生物活性更高，成为当前生长激素主流剂型 .7 依托高依从性优势，长效生长激素潜力较大 .8 给药途径和患者体验不断改善，口服生长激素是未来重要研究方向之一 .12 全球 市场格局由诺和诺德主导，国内市场金赛药业占据领导份额 .13 生长激素适应症市场空间巨大，渗透率不断提升 .14 生长激素临床适应症广阔，儿童矮小症为当前主要适应症 .14 潜在存量市场规模庞大，增量市场空间可观 .17 成人适应症逐步开发，进一步打开市场天花板 .19 头部公司渠道下沉推动医患 认知提高，带动生长激素市场渗透率不断提升 .24 受益消费升级，政策风险可控 .25 重点公司 .27 长春高新：国内生长激素行业领军者，大儿科布局丰富增长动力 .27 安科生物：深耕生物制药主业，生长激素产能扩张和产品线丰富持续推进 .28 特宝生物： YPEG-GH I期临床进展顺利， II/III期临床研究正在推进 .29 风险提示 .30 图表目录 图表 1：生长激素的三维分子结构 .5 图表 2：生长激素的作用机理 .5 图表 3：生长激素的生理功能与临床应用 .5 图表 4：生长激素制备技术的迭代发展历程 .6 图表 5：生长激素不同剂型的特点对比 .6 图表 6：主要儿童矮小适应症的生长激素治疗长期安全性 .7 图表 7：国内生长激素市场主要厂商不同剂型获批历程 .7 图表 8：国内生长激素获批产品情况 .8 图表 9： 2012-2020 年我国生长激素不同剂型增速 .8 图表 10： 2012-2020 年我国生长激素不同剂型占比 .8 图表 11：生长激素高依从性患者的占比 .9 图表 12：依从性对生长激素功效的影响 .9 图表 13：蛋白质及多肽药物不同技术路径的长效化原理与优劣势 .9 图表 14：聚乙二醇修饰蛋白质药物的长效化机理 .10 图表 15：不同技术路径的长效生长激素临床试验数据对比 .10 图表 16：国内长效生长激素在研产品管线进展 . 11 图表 17：金赛生物与特宝生物的 PEG 化长效生长激素的分子构型对比 . 11 图表 18： 2020-2030 年长效生长激 素市场空间 . 11 行业深度研究 - 3 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 19：金赛药业隐针电子注射笔 VS 传统注射器 .12 图表 20：口服生长激素和长效生长激素的依从性调研 .12 图表 21： LUM201 口服生长激素的作用机理 .12 图表 22： 2015-2020 年 全球生长激素市场竞争格局 .13 图表 23： 2015-2020 年诺和诺德生长激素销 售额增速 .13 图表 24： 2012-2020 年中国生长激素市场格局 .13 图表 25： 2012-2020 年我国生长激素粉针剂型市场格局 .14 图表 26： 2012-2020 年我国生长激素水针剂型市场情况 .14 图表 27： 2015-2020 我国长效生长激素样本医院销售额 .14 图表 28：我国儿童矮小症的病因分布 .15 图表 29：主要儿童矮小适应症的诊断及生长激素治疗疗效 .15 图表 30：全球主要国家生长激素批准适应症情况 .16 图表 31： 2018 年全球生长激素市场结构 .16 图表 32： 2014-2030 年全球 GHD 治疗药物市场规模 .16 图表 33： 2014-2030 年中国 GHD 治疗药物市场规模 .17 图表 34：国内主要公司生长激素适应症获批与在研情况 .17 图表 35： 2020 年我国 4-15 岁人群数量分布 .18 图表 36：生长激素疗程费用测算 .18 图表 37：我国生长激素潜在存量市场空 间测算 .18 图表 38： 1997-2019 年我国新生儿出生情况 .19 图表 39： 2020-2100 年我国出生人口预测 .19 图表 40：我国生长激素部分适应症增量市场空间测算 .19 图表 41：成人生长激素缺乏的临床特征 .20 图表 42：成人 GHD 的病因 .21 图表 43：成人 GHD 的诊断 .21 图表 44：成人生长激素缺乏 rhGH治疗剂量调整策略 .22 图表 45： Sogroya 的分子结构 .22 图表 46： Sogroya 的给药装臵 .22 图表 47： Sogroya 的作用机 制 .22 图表 48： Sogroya 的临床有效性数据 .23 图表 49： Sogroya 的临床安全性数据 .23 图表 50：我国成人生长激素缺乏适应症潜在市场空间敏感性测算 .23 图表 51：美国生长激素处方使用情况（ 2004 年） .24 图表 52：美国生长激素用于抗衰老的情况（ 2004 年） .24 图表 53： 2010-2020 年国内生长激素头部公司销售人员变化 .24 图表 54：金赛药业生长激素样本医院销售情况 .25 图表 55：长春高新生长激素销售结构 .25 图表 56：历次集采政策降价情况 .25 图表 57：国家及各省市生长激素纳入医 保情况 .26 行业深度研究 - 4 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 58：国内生长激素主要公司产能情况 .27 图表 59： 2010-2020 年长春高新收入构成 .27 图表 60： 2010-2020 年长春高新毛利构成 .27 图表 61： 2010-2020 年金赛药业营收利润情况 .28 图表 62： 2020 年金赛药业生长激素各剂型销售占比 .28 图表 63：金赛药业在研产品管线 .28 图表 64： 2012-2020 年安科生物收入构成 .29 图表 65： 2012-2020 年安科生物毛利构成 .29 图表 66：安科生物生长激素国内样本医院销售情况 .29 图表 67：特宝生物 YPEG-GH的 I期临床试验结果 .30 行业深度研究 - 5 - 敬请参阅最后一页特别声明 重组人生长激素疗效确切应用广泛 生长激素 具有 促进生长 发育 和提升 新陈 代谢 等 作用。 生长激素 （ Human Growth Hormone , hGH）是由人 体脑垂体前叶 嗜酸性细胞 分泌的一种 长度 为 191 个氨基酸的肽类激素 ， 是个体生长发育过程 中最重要的内分泌激素 之一。 生长激素 通过刺激肝脏等 组织产生胰岛素样生长因子（ IGF-1）发挥 其生理功能，促进骨骼生长，促进蛋白质合成，调节脂肪、糖、矿物质代 谢等，在人体生长发育过程中发挥重要作用。 IGF-1 对多种组织具有刺激 生长的作用，包括成骨细胞和刺激骨生长的软骨细胞活动 ， 是生长激素促 生长活性的关键介质。 图表 1：生长激素 的 三维分子结构 图表 2： 生长激素的作用机理 来源： Pubmed， 国金证券研究所 来源： Nature Reviews， 国金证券研究所 生长激素 临床应用广阔。 生长激素可作用于人体多种靶器官。不仅可以应 用于多因素导致的儿童矮身材，在烧伤、成人 生长激素缺乏症 、生殖、抗 衰老等领域均有 广阔的 临床 应用 意义。 图表 3：生长激素的 生理功能与临床应用 来源： 生物学杂志 ， 国金证券研究所 外源生长激素制备技术发展历经七 次 迭代 ， 目前 重组人生长激素 已被证实 与人体 内源 生长激素具有同等作用 且安全性良好 。 1985 年，基因重组人生 长激素（ recombinant human growth hormone， rhGH）问世，随后在临 床得到迅速应用，其治疗的有效性和安全性得到广泛验证。 目前国内市场 主要 重组 生长激素产品为短效生 长激素粉针剂、短效生长激素水针剂和长 效水剂生长激素等。 生长激素的 水针 剂 型 相比粉针 剂型具备更高的生物活 性和更低的免疫原性，而长效生长激素在保持水针生长激素优势的同时可 大幅降低给药频率，显著提高患儿用药依从性。 临床应用 促进生长发育 促进软骨细胞增殖，引起线形生长加速和骨骼变宽.诱导 维生素D 活化，与性激素和促钙化激素产生协同作用， 促进骨骼对于钙质的吸收。 儿童矮小症 调节机体物质代谢 促进蛋白质合成，促进氨基酸转运入细胞，纠正氮平衡 状态。可直接作用于脂肪细胞，促进脂肪降解代谢，为 人体生理活动提供能量物质 烧伤、成人生长激素缺乏 症 其他 增强心肌功能、提高免疫功能、增加子宫内膜厚度、促 进卵母细胞成熟和提高精子质量 辅助生殖、重症感染、呼 吸功能衰竭、神经性脑损 伤、肠外瘘以及抗衰老等 生理功能 行业深度研究 - 6 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 4： 生长激素制备技术的迭代发展历程 来源： 长效生长激素前沿研究进展和临床使用 ， 国金证券研究所 图表 5：生长激素不同剂型的特点对比 来源：金赛药业生长激素系列产品使用说明书，国金证券研究所 短效粉针 短效水针 长效水针 通用名称 注射用重组人生长激素 重组人生长激素注射液 聚乙二醇重组人生长激素注射液 性状 白色冻干粉末 无色透明液体 无色澄明液体 生物活性 较低 较高 最高 注射方式 皮下注射 皮下注射 皮下注射 推荐剂量 0 . 1 - 0 . 1 5 I U / K G / 日 0 . 1 - 0 . 1 5 I U / K G / 日 0 . 2 m g / K G / 周 注射频率 每日一次 每日一次 每周一次 疗程 3 个月至 3 年 3 个月至 3 年 不宜短于 1 - 2 年 半衰期 2 - 3 h 2 - 3 h 3 3 . 0 5 . 7 h 有效性（临床 III 期数据） 年生长速率（ cm / y ） - 1 2 . 5 5 2 . 9 9 1 3 . 4 1 3 . 7 2 H T S D S - - 3 . 4 8 1 . 8 5 - 3 . 4 6 1 . 9 3 安全性（临床 III 期数据） 十分常见不良反应（ 10% ） 一过性高血糖等 一过性高血糖等 一过性外周水肿等 偶见不良反应（ 0 . 1 % - 1 % ） 一过性高血糖等 注射部位反应等 注射部位反应等 贮藏 2 - 8 避光储运 2 - 8 避光储运 2 - 8 避光储运 有效期 24 个月，复溶后 72h 18 个月，开封后不得保存 24 个月 行业深度研究 - 7 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 6：主要儿童矮小适应症的 生长激素治疗长期安全性 来源： 儿童矮小症应用生长激素的长期安全性 ，国金证券研究所 剂型升级拓展中高端市场， 渠道下沉推动市场渗透率不断提升 水针生物活性更高，成为当前生长激素主流剂型 我国生长激素剂型开发 进度领先海外发达国家 。 美国 1985 年最早批准 GHD 适应症后，国外厂商于 1986 年开始进入中国，开启了我国生长激素 用药的市场。 1994 年专利保护结束后， 国际上对重组人生长激素的开发应 用便成为热点。 金赛药业 于 1996 年完成了重组人生长激素的新药临床前 研究， 1998 年 8 月获批国产第一个粉针剂型， 并于 1999 年 10 月开始正 式生产并投放市场，产品用于矮小症及儿童 生长素缺乏症、烧伤适应症的 治疗，随后又分别于 2005 年上市亚太地区第一支水针剂型， 2014 年上市 全球第一支长效水针剂型，长效剂型的上市也标志着中国在全球主流生物 药中真正原研药的诞生。而诺和诺德的水针剂于 2018 年进入中国市场， 2020 年长效剂型的成人生长激素缺乏症获批美国上市。 图表 7：国内生长激素市场主要厂商不同剂型获批历程 来源： NMPA，公司官网，公司公告，国金证券研究所 根据 NMPA 数据 ，目前国内已获批生长激素剂型中，长效剂型仅有金赛药 业 1 家，水针剂型有金赛药业、安科生物、和诺和诺德 3 家，粉针剂型方 面有金赛药业、安科生物、联合赛尔、科兴药业、未名海济、辉瑞和 LG 等 7 家。金赛药业是目前国内唯一一家具备生长激素粉针、水针、长效剂 型全产品矩阵的公司，先发优势明显。 适应症 不良事件发生率 常见不良反应 儿童生长激素缺乏症（GH D/ P GH D） 6 . 4 0 % 注射部位反应， 一过性外周性水肿， 关节痛， 肌痛， 轻度男性乳腺发育。严 重不良反应较罕见， 包括良性颅内高压（假性脑瘤）， 股骨头骨骺滑脱 （S CF E ）， 2 型糖尿病， 脊柱侧凸。 慢性肾功能不全（CK D） 1 0 . 9 0 % 良性颅内高压和 2 型糖尿病 T u r n e r 综合症（T S ） 7 . 6 0 % 颅内高压（0 .2 ）、股骨头骨骺滑脱症（0 .2 ）、 脊柱侧凸 （0 .7 ） 、糖 尿 病 （0 .2 ） P r ade r - W il li 综合征 - 其他相关风险包括葡萄糖耐受不良， 胰岛素抵抗相关的血脂异常， 脊柱侧凸等 小于胎龄儿（S GA ） - 胰岛素抵抗、 高血压、 血脂异常、 2 型糖尿病、 后期心血管疾病发生率 特发性矮小（I S S ） - 未发生特别的安全性问题 S H O X 基因缺乏 - 未发生特别的安全性问题 行业深度研究 - 8 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 8：国内生长激素获批产品情况 来源： NMPA，公司官网，国金证券研究所 水针 生物活性更高， 逐渐成为当前主流生长激素用药剂型。 根据 PDB 样本 医院销售数据库， 自 2017 年开始，水针剂型的销售增速超过粉针剂型， 2020 年占据样本医院销售市场 70.9%的市场份额，替代粉针的趋势逐步显 现。 图表 9： 2012-2020 年我国生长激素不同剂型增速 图表 10： 2012-2020 年我国生长激素不同剂型占比 来源： PDB，国金证券研究所 来源： PDB，国金证券研究所 依托高依从性优势，长效生长激素潜力较大 粉针或水针剂型的 GH 治疗需要多年每天注射，维持依从性 具有较大难度， 4-12 岁患者中高依从性患者占比仅为 36%。不合规可能导致 达不到 最佳生 长 效果 ，且成本高昂。 根据新西兰 关于 GH 依从性的全国性调查 研究，定 义 高 依从性患者为 每周 漏服 1 剂，中 依从性患者为 每周 漏服介于 1-3 剂 间 ，而 低依从性患者为 每周 漏服 3 剂 以上，结果显示低依从性患者 在 6 8 个月内的身高速度标准差评分（ HVSDS） 显著降低。 长效重组蛋白质药物的问世，除了兼具短效重组蛋白质药物的优势外，还 可降低给药频率、提高患者的依从性、改善安全性，部分产品还可提 高疗 效。 联合赛尔 科兴药业 未名海济 诺和诺德 辉瑞 LG 图示 商品名 金赛增 赛增 赛增 安苏萌 安苏萌 珍怡 赛高路 海之元 诺泽 健豪 尤得盼 英文名 - Ji n t r o p i n Ji n t r o p i n - - G e n e h e a l S i g r o w - N o r d i t r o p i n G e n o t r o p i n E u t r o p i n 厂商 国产 国产 国产 进口 进口 进口 效力 长效 短效 短效 短效 短效 短效 短效 短效 短效 短效 短效 剂型 水针剂 水针剂 粉针剂 水针剂 粉针剂 冻干粉针剂 粉针剂 粉针剂 水针剂 粉针剂 粉针剂 规格 5 4 I U / 9 . 0 m g / 1 . 0 m l / 瓶 2 I U / 0 . 6 6 m g / 0 . 4 m l / 支 2 . 5 I U / 0 . 8 5 m g / 1 . 0 m l / 瓶 4 I U / 1 . 3 3 m g / 1 m l / 支 2 I U / 0 . 6 7 m g / 支 1 . 2 m g / 3 . 6 I U / 1 . 0 m l 0 . 6 5 m g / 支 ( 2 I U / 支 ) 1 . 0 m g ( 2 . 5 I U ) 1 . 5 m l : 5 m g 5 . 3 m g ( 1 6 I U ) 4 I U ( 1 . 3 3 m g ) / m l / 瓶 4 . 5 I U / 1 . 5 m g / 0 . 9 m l / 支 4 . 0 I U / 1 . 3 3 m g / 1 . 0 m l / 瓶 6 I U / 2 m g / 0 . 6 m l / 支 4 I U / 1 . 3 3 m g / 支 1 . 3 3 m g / 4 I U / 1 . 0 m l 1 . 3 m g / 支 1 . 6 m g ( 4 I U ) 1 . 5 m l : 1 0 m g 1 5 I U / 5 m g / 3 m l / 瓶 4 . 5 I U / 1 . 7 m g / 1 . 0 m l / 瓶 8 I U / 2 . 6 6 m g / 0 . 8 m l / 支 4 . 5 I U / 1 . 5 m g / 支 2 . 0 m g / 6 I U / 1 . 0 m l 2 m g / 支 8 I U 1 . 5 m l : 1 5 m g 3 0 I U / 1 0 m g / 3 m l / 瓶 1 0 I U / 3 . 7 m g / 1 . 0 m l / 瓶 1 0 I U / 3 . 3 3 m g / 1 m l / 支 6 I U / 2 m g / 支 4 . 0 m g / 1 2 I U / 1 . 0 m l 2 . 6 m g / 支 ( 8 I U / 支 ) 1 2 I U / 4 . 0 m g / 1 . 0 m l / 瓶 1 0 I U / 3 . 3 3 m g / 支 3 . 2 5 m g / 支 ( 1 0 I U / 支 ) 1 6 I U / 5 . 3 3 m g / 支 长春高新 安科生物 国产 国产 行业深度研究 - 9 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 11：生长激素高依从性患者的占比 图表 12：依从性对生长激素功效的影响 来源： Lumos Pharma，国金证券研究所 来源： Plos One 2011，国金证券研究所 PEG 化是目前主流长效化解决方案。 目前延长重组蛋白质及多肽药物半衰 期的技术手段主要包括聚乙二醇修饰、融合蛋白、微球、脂质体、定点突 变等。其中，聚乙二醇化仍是目前药物长效化的主流解决方案。聚乙二醇 化（ PEGylation）是世界先进的药用分子修饰和给药技术，聚乙二醇偶联 到药物分子表面时，可改变药物分子的溶解性、形成空间屏障减少酶解， 具有减毒、降低免疫原性、延长半衰期、改变组织分布提高靶向部位浓度 等突出优点。 图表 13： 蛋白质及多肽药物 不同技术路径的长效化原理与优劣势 来源：键凯科技招股书，国金证券研究所 PEG 化通过进一步增大药物的相对分子量，延长药物在体内维持的有效浓 度时间。 蛋 白和多肽药物由多个氨基酸构成。此类药物作用于人体后往往 迅速通过肾脏排出体外，或被大量存在于人体内的酶蛋白分解失活。因此， 此类药物药效时间短，且会造成短时间内血液中药物浓度变化较大。另外， 该类药物还可能被人体的免疫系统识别为体外异物，进一步造成不良反应。 通过合成特定的聚乙二醇衍生物（此衍生物的末端基团往往易于与特定蛋 白或者多肽结合），并将其与蛋白 /多肽类药物结合可形成长效化 的聚乙二 醇修饰蛋白 /多肽类药物。由于聚乙二醇衍生物进一步增大了药物的相对分 子量，使得其不容易被降解及被肾脏过滤排出体外，延长药物在体内维持 的有效浓度时间；另外，长链状的聚乙二醇衍生物将药物包裹，避免药物 迅速被酶解或被免疫系统识别；药物可缓慢在人体中释放，稳定了血药浓 度，并减少了药物使用次数。 技术手段 原理 给药周期 适用范围 优势 劣势 融合蛋白 融合蛋白与蛋白多肽类药物基因融合表 达，以增加药物的相对分子质量、降低体 内肾清除率，从而延长药物体内半衰期。 1 - 4 周 蛋白、多肽 两个或多个基因的编码区收尾相接，可构 建具有双功能的目的蛋白，在分子水平设 计相对简单灵活，应用相对容易。 存在活性变化、免疫原性高、稳定性差 等风险；研发过程相对复杂，需要更多 考虑融合蛋白的特性，技术要求较高。 聚乙二醇化 聚乙二醇共价修饰蛋白质，增加分子量， 作为屏障减慢降解速率，或遮挡抗原决定 簇减少免疫识别、减少酶解，从而延长药 物体内半衰期。 1 - 4 周 蛋白、多肽、 小分子、核酸 ( 基因) 类 应用范围广：可以应用到所有药物上，包 括蛋白、多肽、小分子、核酸(基因) 类； 降低免疫原性低；除长效化外，还可改变 蛋白质的理化特性等实现其他功能。 传统的聚乙二醇化技术的修饰产物是不 同位点修饰的异构体混合物，产品质量 和批间一致性较难控制。新的定点修饰 技术是热门的方向，技术门槛较高。 微球 采用聚乳酸-羟基乙 酸共聚物（P L GA ）或 聚乳酸（P L A ）为骨架材料，包裹药物制 成注射微球，达到缓释目的。 1 周-3 个月 多肽、小分子 长效时间最长；没有化学键连接，设计相 对容易；属于制剂类，审批相对简单。 生产过程中损耗较高；药物个性化工艺 复杂；药物释放效率受限；适用范围较 局限，已上市产品多为化药。 脂质体 脂质体( L ip o so me s) 是由卵磷脂等磷脂类制 得，具有的双分子层结构与皮肤细胞膜结 构相同，内部空心，可以包裹药物物质。 表面聚乙二醇修饰后的脂质体称隐形 （S t e alt h ）脂质体。 1 - 2 周 多肽、小分子 、核酸( 基因) 类 没有化学键连接，设计相对容易；属于制 剂类，审批相对简单。 生产过程要求较高；药物个性化工艺复 杂；药物包裹释放重复性受限；适用范 围较局限。 定点突变 蛋白多肽类药物含有的某些代谢不稳定的 氨基酸，会极大地影响药物的半衰期，取 代这类氨基酸或突变特定位点以延长药物 半衰期。 1 - 2 天 蛋白、多肽 不显著改变分子量，提高抗酶降解性，从 而提高半衰期。 突变后或会对药物分子活性或是功能产 生影响；突变的不确定较高，导致研发 成功率较低，整体成本偏高。适用范围 较为局限。 行业深度研究 - 10 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 14： 聚乙二醇修饰蛋白质药物的 长效化 机理 来源：键凯科技招股书，国金证券研究所 长效生长激素疗效 优异 ， 安全性良好 。 生长激素临床有效性的衡量指标通 常为年生长速率和身高标准差分值。 从临床试验数据看，不同技术路线下 的长效生长激素在降低注射频率的同时， 对患者的 年生长速率和身高标准 差分值 也 显示出 优异的治疗效果 ，同时未观察到严重不良事件。 图表 15：不同技术路径的长效生长激素临床试验数据对比 来源：公司官网，公司公告，国金证券研究所 1995 年，基因泰克 采用微球技术开发了长效的 重组人生长激素微球 Nutropin Depot， 是 全球第一个大分子蛋白质微球制剂，然而 由于制造端 的 生产成本过高，相比传统制剂缺乏竞争优势， Nutropin Depot 于 2004 年 退市。 目前已上市的长效生长激素药物包括采用微球缓释技术的 Declage（ LG Life Sciences, Ltd.）和采用聚乙二醇修饰的金赛增（长春金赛） 。 金赛增 于 2014 年上市， 是全球第一个聚乙二醇化长效水针剂产品。 每周一次 的 注射 频率使得生长激素的注射针次由 每年 365 针锐减到 52 针，注射频率 大大降低， 且活性更高。 国内市场目前仅有金赛药业的 PEG 长效生长激素 产品。 公司 技术 机理 适应症 临床试验 试验方法 患者总人数 试验组 对照组 对照组 对照组 患者人数 228 115 12 14 14 13 - - - 14 给药 聚乙二醇重组人生长 激素注射液 重组人生长激素注射 液 G e n o t r o p i n （ P f i ze r ） G e n o t r o p i n （ P f i ze r ） 给药剂量 0 . 2 m g / ( k g w ) 0 . 2 5 m g / ( k g w ) 0 . 1 4 m g / k g 0 . 2 1 m g / k g 0 . 3 0 m g / k g 0 . 0 3 m g / k g 0 . 8 m g / k g 1 . 2 m g / k g 2 . 4 m g / k g 0 . 0 3 m g / k g 给药程序 每周 1 剂 每天 1 剂 每周 3 剂 每周 3 剂 每周 3 剂 每天 1 剂 每周一剂 每周一剂 每月两剂 每天 1 剂 治疗时间 有效性 年生长速率（ cm / y ） 1 3 . 4 1 3 . 7 2 1 2 . 5 5 2 . 9 9 1 1 . 9 1 2 . 9 1 3 . 9 1 1 . 6 1 1 . 5 1 1 . 5 4 1 1 . 8 6 1 1 . 2 4 H T S D S - 3 . 4 6 1 . 9 3 - 3 . 4 8 1 . 8 5 - 3 . 1 ( 1 . 1 ) - 2 . 8 ( 0 . 4 ) - 3 . 2 ( 1 . 0 ) - 3 . 3 ( 1 . 1 ) - - - - 安全性 不良事件发生率 - - 6 1 . 5 % 5 7 . 1 %6 9 . 2 % - 8 4 . 6 % T r a n sco n T r a n sCo n G H T J1 0 1 25 周 26 周 6 个月 试验组 H y- F c 融合蛋白 P G H D 临床 II 期 多中心、随机、开放、对照 56343 多中心、随机、开放、对照 53 试验组 4 3 % - 5 8 % 维 昇 药业 天境生物 P G H D 临床 II 期 金赛药业 PEG 化 P G H D 临床 III 期 多中心、随机、阳性对照 行业深度研究 - 11 - 敬请参阅最后一页特别声明 国内在研长 效生长激素方面， 安科生物的长效生长激素目前 已完成临床研 究， 处于 申报生产 前的准备阶段，特宝生物目前处于临床 II/III 期，天境生 物和 维 昇 药业 处于临床 III期。 维 昇 药业的 TransCon 采用 暂时性连接技术 ; 天 境生物 的 TJ101 是唯一 进 行 3 期临床试验的基于 Fc 的长效 rhGH， 预计 有望于 2023 年获批 ；安科生物和特宝生物则采用了与金赛药业相同的聚 乙二醇化技术，其中特宝生物采用的分子构型 为 采用 40kD Y 型分支聚乙 二醇（ YPEG）分子对重组人生长激素进行单修饰， 根据公司招股说明书， 预计于 2022 年获批上市 。 图表 16：国内长效生长激素在研产品管线进展 来源： CDE，公司公告，公司官网，国金证券研究所 图表 17：金赛生物与特宝生物的 PEG 化长效生长激素的分子构型对比 金赛生物 特宝生物 产品 金赛增 YPEG-GH 修饰剂构型 U 型分支 Y 型分支 分子量 40kD 40kD PEG 修饰位点 以 N 端氨基酸残基为主 非 N 端氨基酸残基为主；具体 位点包括 N 端氨基酸残基和赖 氨酸残基，其中主要为第 140 位赖氨酸残基（ K140） 来源：特宝生物招股书，国金证券研究所 长效 生长 激素应用前景广阔。 根据天境生物投资者交流文件援引沙利文数 据，国内长效生长激素的市场规模将在 2030 年达到 10 亿美元，占整体生 长激素市场的比重达到 33%。未来长效剂型对传统粉针和水针剂型将进一 步替代。 图表 18： 2020-2030 年长效生长激素市场空间 来源：天境生物 招股书， Frost - 0 . 3 8 0 . 0 0 9 不良反应发生率( 2 % ) 安慰剂 S o g r o y a 背疼 3 . 3 % 1 0 . 0 % 关节痛 1 . 6 % 6 . 7 % 消化不良 3 . 3 % 5 . 0 % 睡眠障碍 1 . 6 % 4 . 2 % 头晕 1 . 6 % 4 . 2 % 扁桃体炎 1 . 6 % 3 . 3 % 周围水肿 1 . 6 % 3 . 3 % 呕吐 1 . 6 % 3 . 3 % 肾上腺功能不全 1 . 6 % 3 . 3 % 高血压 1 . 6 % 3 . 3 % 血肌酸磷酸激酶升高 0 . 0 % 3 . 3 % 体重增加 0 . 0 % 3 . 3 % 贫血 0 . 0 % 2 . 5 %保守 中性 乐观 2020 年全国成年人口数量（亿人） 1 1 . 5 8 发病率 2 - 3 / 1 0 0 0 0 患病人数（万人） 2 3 . 1 6 2 8 . 9 5 3 4 . 7 4 渗透率 30% 50% 70% 人均用量（ m g / 天） 0 . 3 单价（元 / m g ） 305 疗程（天） 360 450 540 疗程费用（元） 32940 41175 49410 市场空间（亿元） 2 2 . 8 9 5 9 . 6 0 1 2 0 . 1 6 行业深度研究 - 24 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 51：美国生长激素处方使用情况（ 2004 年） 图表 52：美国生长激素用于抗衰老的情况（ 2004 年） 来源： JAMA，国金证券研究所 来源： JAMA，国金证券研究所 生长激素通过 GH-IGF-1 轴参与了机体性分化和性成熟的过程，与性成熟 和性腺内分泌功能密切相关，对妊娠和哺乳也有一定影响。临床上，在体 外授精胚胎移植 ( IVF ET) 治疗过程中联合使用 GH 和 Gn，可促进卵 母细胞发育成熟、改善卵巢低反应性和子宫内膜容受性，提高妊娠率。男 性生殖方面， GH 可改善男性性功能并提高精液质量。 头部公司渠道下沉推动医患认知提高，带动生长激素市场渗透率不断提升 2020 年， 长春高新销售人员中， 金赛药业儿科、非儿科市场营销团队及配 套服务人员 约 3000 人左右，百克生物疫苗销售推广团队 100 人左右，华 康药业医疗和 otc 营销团队 100 人左右，高新地产销售团队 30 人左右。 安 科生物销售人员 966 人，近年头部公司持续加强销售渠道下沉和触达，医 生和患者对生长激素治疗的安全性和可行性认知水平不断提高，生长激素 新患入组 将不断提高。 图表 53： 2010-2020 年国内生长激素头部公司销售人员变化 来源：公司公告，国金证券研究所 当前生长激素销售以发达 省份 为主， 多省份 增长快速。 根据药智网样本医 院 销售 数据 库， 2019 年，金赛药业全国生长激素销售额占比超过 10%的 省份有江苏、浙江、广东等发达省份， 2016-2019 年，生长激素销售额复 合增长率超过 20%的省份有黑龙江、吉林、北京、山东、江苏、浙江、陕 西、湖北、重庆、贵州等，欠发达省份的增速保持快速增长，体现了头部 公司渠道下沉的效果逐步显现，有望带动生长激素的用药渗透率持续快速 提升。 行业深度研究 - 25 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 54：金赛药业生长激素样本医院销售情况 来源：药智网，国金证券研究所 受益消费升级， 政策风险可控