干细胞行业深度报告：干细胞治疗的新时代正加速到来.pdf

请务必阅读正文后的声明及说明 制作时间： 2014-08-04 Table_MainInfo Table_Title 报告类型 / 行业深度 报告 干细胞 治疗的新时代正加速到来 干细胞行业深度报告 报告摘要 ： Table_Summary 干细胞是可以分化为组织细胞的祖细胞 。干细胞具有自我更新能力、多向分化潜能、低免疫原性和良好的组织相容性等特点，按分化潜能可分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。胚胎干细胞来源于囊胚之前的发育阶段，具有全能分化潜能。间充质干细胞广泛存在于人体组织中，应用正日益广泛，脐带和胎盘间充质干细胞有替代骨髓间充 质干细胞的趋势。诱导性多能干细胞（ iPS）的研究证明成体干细胞也有全能分化的潜能，目前正成为热点研究领域。 干细胞治疗将引领新的医学革命 。 干细胞治疗机理主要是由于干细胞具有归巢 能力、增殖分化能力和促进损伤修复能力。人体所有的疾病均与细胞有关 。 干细胞 治疗 目前已经在 90 多种疾病中进行了临床研究，包括血液系统疾病、神经系统疾病、肢体缺血性疾病、心脑血管疾病、分泌系统疾病、外科疾病、肿瘤和免疫系统疾病等。 干细胞产业潜力巨大 。全球干细胞产业规模目前约为 30 亿美元，预计 5 年内乐观估计可能可以达到 400 亿美元，长远 看，有可能达到千亿美元以上。 我国干细胞产业规模目前仅为 10 亿元左右，若干细胞治疗政策能够及时放开，几年内可能增长到 60 亿元，较长期看，有可能达到 600 亿元以上。目前全球仅获批了 9 种干细胞制剂，但有较多处于在研阶段，我国也在几个领域内具有研究特色。 投资建议 ：纳斯达克有 20 多个干细胞相关企业， Osiris Therapeutics、StemCells、 Bioheart、 ACT 等是全球干细胞领域的领先企业。我国有西比曼、博雅干细胞、北科生物、金卫医疗、冠昊生物和中源协和等干细胞相关企业。国外上市 的干细胞企业目 前市值多在 5 亿美元以下 ， A 股上市 的干细胞企业的市值已远超具有技术优势的境外上市企业，估值明显偏高 ，题材炒作严重 。 干细胞治疗的新时代正加速到来， 市场关注度会持续较高，干细胞治疗政策的放开、 干细胞技术的突破、 干细胞制剂的临床进展、干细胞应用面的扩大以及业绩改善等，均有可能成为股价的催化剂，相关企业 值得长期关注 。 风险提示 ：干细胞治疗政策放开缓慢的风险；技术不成熟导致治疗失败的风险；干细胞制剂临床进展缓慢的风险。 特别感谢 ：实习生 吴佳敏 对本文亦有贡献。 Table_Invest 同步大势 上次评级： 同步大势 Table_PicQuote 历史收益率曲线 -9%-5%-1%3%7%2013/82013/92013/102013/112013/122014/12014/22014/32014/42014/52014/62014/7医药生物 沪深300Table_Trend 涨跌 幅（ %） 1M 3M 12M 绝对 收益 3.62% 8.51% 9.97% 相对 收益 -4.93% -0.37% 2.80% Table_Report 相关报告 医疗信息化浪潮方兴未艾 2014-06-26 医药板块进入“鸡肋”时段 2014-02-14 广东公布首批基药入市价点评 2014-01-14 医药行业 2014 年度投资策略 2013-12-09 Table_Author 证券分析师：刘林 执业证书编号： S0550512090001 (021)20361137 liulinnesc /医药生物 发布时间： 2014-08-04 行业 研究报告 请务必阅读正文 后的 声明及说明 2 / 22 目 录 1. 干细胞的特征与发展史 . 4 1.1. 干细胞是可以分化为各种组织细胞的祖细胞 . 4 1.2. 干细胞具有自我更新、多向分化潜能和低免疫原性等特点 . 4 1.2.1. 自我更新能力 . 4 1.2.2. 多向分化潜能 . 5 1.2.3. 低免疫源性和良好的组织相容性 . 5 1.3. 干细胞发展史 . 5 2. 干细胞的分类 . 6 2.1. 干细胞按分化潜能分为全能、多能和单能干细胞 . 6 2.2. 胚胎干细胞来源于囊胚之前阶段，具有发育的全能性 . 7 2.3. 间充质干细胞广泛存在于人体组织，应用日益广泛 . 8 3. 干细胞治疗是再生医学的核心 . 8 3.1. 干细胞治疗的临床应用机理 . 8 3.2. 干细胞治疗将引领新的“医学革命” . 9 4. 干细胞产业正处于爆发式增长的前夜 . 10 4.1. 目前市场上仅有 9 种干细胞制剂，与应 用前景极不匹配 . 10 4.2. 干细胞基础研究的突破将促进临床应用的大转化 . 11 4.3. 走出伦理困境将促进全球干细胞产业的大发展 . 12 4.4. 国际在研品种多瞄准大病治疗领域 . 13 4.4.1. 干细胞有治愈糖尿病潜力，但目前在研品种较少 . 13 4.4.2. 干细胞治疗心血管疾病空间广阔，在研产品较多 . 13 4.4.3. 干细胞给治疗中枢神经系统疾病带来了新希望 . 13 4.4.4. 干细胞治疗免疫系统疾病 . 14 4.5. 全球干细胞产业规模有望从 30亿美元增长到千亿美元 . 14 5. 我国干细胞产业发展状况 . 15 5.1. 干细胞在我国关注度和研究热度日益提升 . 15 5.2. 我国干细胞临床研究在三至五个领域较为出色 . 16 5.3. 我国干细胞产业发展日渐规范，干细胞治疗政策放开值得期待 . 17 5.4. 我国干细胞产业规模有望从 10亿元增长到 600 亿元 . 17 6. 国内外主要的干细胞相关企业 . 18 6.1. OSIRIS THERAPEUTICS 公司：干细胞制剂的国际龙头 . 18 6.2. STEMCELLS公司：专注于儿童脑神经异常的干细胞治疗 . 18 6.3. BIOHEART 公司：专注于心血管疾病领域干细胞治疗 . 18 6.4. ACT 公司：在胚胎和成体干细胞疗法上均有优势 . 19 6.5. 西比曼：中国首家在纳斯达克上市的干细胞企 业 . 19 6.6. 博雅干细胞：争做中国“辉瑞” . 19 行业 研究报告 请务必阅读正文 后的 声明及说明 3 / 22 6.7. 北科生物：拥有国内干细胞领域最多“第一”的领先企业 . 19 6.8. 金卫医疗：主营脐带血存储的子公司在纽交所上市 . 20 6.9. 中源协和：专注于干细胞产业链一体化 . 20 6.10. 冠昊生物：国内首家专注于再生医学的创业板企业 . 20 7. 投资建议 . 21 8. 风险提示 . 21 行业 研究报告 请务必阅读正文 后的 声明及说明 4 / 22 1. 干细胞 的 特征 与发展史 1.1. 干细胞是可以分化为各种组织 细胞 的祖 细胞 干细胞的“干”在医学词典中的解释意为“树干”或“起源”的意思，意思是干细胞就好比树干一样随着生长发育的进行 ， 能长出树杈、开花与结果。 干细胞 是机体 组织 220 多 种细胞的祖 细胞。 干细胞 具有自我复制能力和分化潜能，它是可以分化成各种组织器官的祖 细胞 。比如骨髓间充质干细胞在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、 骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞。干细胞的这种分化能力可以为人类所用，比如 用于 抗 衰老和组织器官损伤修复 等 。 干细胞在形态上具有共性，通常呈圆形或 椭圆形 ，细胞体积小， 细胞 核相对较大，细胞核多为常 染色质 ，并具有较高的 端粒 酶活性。 干细胞是处于复制状态还是处于分化状态，主要是由细胞本身的状态和周围环境所决定 的 。有些干细胞具有单向分化能力 ，即只能向下分化成功能细胞。有些则具有双向分化能力，能够向更早的祖细胞转化。干细胞的分化能力可在外界诱导条件下发生转变 ，诱导性多能干细胞 （ iPS） 目前是热点的研究 领域。日本科学家在 2006 年率先发布了诱导性多能干细胞的研究 报告 ，并凭此获得了 2012 年诺贝尔生理和医学奖。 1.2. 干细胞 具有自我更新 、 多向 分化潜能和低免疫原性等 特点 干细胞具有自我更新、分化 潜能 、低免疫原性和良好的组织融合性等特点。 图 1： 干细胞的特点 数据来源：东北证券 1.2.1. 自我更新能力 在细胞 分化的过程中，细胞往往由于高度分化而完全失去了再分裂的能力，最终衰老死亡。机体在发展适应过程中为了弥补这一不足保留了一部分未分化的原始细胞，即 干细胞。一旦生理需要，这些干细胞可按照发育途径通过分裂而产生分化细胞。 行业 研究报告 请务必阅读正文 后的 声明及说明 5 / 22 干细胞有以下特点：干细胞本身不是终末分化细胞 (即干细胞不是处于分化途径的终端 )； 干细胞能无限增殖分裂； 干细胞可连续分裂几代，也可在较长时间内处于静止状态； 干细胞分裂产生的干细胞只能在两种途径中迭择其一 或保持亲代特征，仍作为干细胞；或不可逆地向终末分化。由于细胞质中的调节分化蛋白 不均匀地分配，使得一个子细胞不可逆地走向分化的终端成为功能专一的分化细胞；另一个保持亲代的特征，仍作为干细胞保留下来。 1.2.2. 多向 分化潜能 干细 胞在体外能够被诱导分化为多种组织细胞，通过诱导特定的基因和转录因子而 表达。干细胞的调控是指给出适当的因子条件，对干细胞的增殖和分化进行调控，使之向指定的方向发展。胚胎干细胞具有万能分化性功能，特点是可以细胞分化 (Cellular differentiation)成多种组织的能力，可以转成为外胚层、中胚层及内胚层三种胚层的成员，然后再 转成为人体的 220 多种细胞种类。 1.2.3. 低 免疫源性和 良好的 组织相容性 干细胞的免疫源性指干细胞表达的抗原能够刺激机体形成特异抗体或致 敏淋巴细胞，引起宿主免疫应答的特性。干细胞的免疫源性主要和它表达的 MHC 分子的种类及数量有关。一般情况下， MHC 分子类型和丰度都会随着细胞分化成熟而增加，但间充质干细胞的情况有些特殊，有资料显示骨髓间充质干细胞仅低水平表达HLA-I 类分子，不表达 HLA-II 类分子。 近年来，诱导多能干细胞 (iPS)的发现使得干细胞治疗的研究取得重大突破。由自体细胞 iPS 分化来的细胞将和自身 HLA 完全一致，可以避免抑制排斥的发生。 1.3. 干细胞发展史 图 2： 干细胞发展史 数据来源：东北证券 行业 研究报告 请务必阅读正文 后的 声明及说明 6 / 22 Stem cell 一词 最早是由 E.B. Willson 在 1896 年使用，但直到 73 年后全球才完成第一例干细胞治疗 骨髓移植。随着生命科学的发展，干细胞的研究在进入新世纪之后呈现了加速发展的态势。如今，干细胞已经被应用于多种疾病的临床治疗中。规范市场的首个干细胞治疗药物也于 2012 年在加拿大获批上市，代表着干细胞在临床的应用进入了一个新阶段。 2. 干细胞的分类 2.1. 干细胞 按分化潜能 分为全能、多能和单能干细胞 干细胞广泛 存在于机体各组织器官中，如骨髓、外周血、早期胚胎以及成年组织中。根据干细胞所处的发育阶段，可以分为胚胎干细胞 （ Embryonic stem cell, ESC） 和成体干细胞（ somatic stem cell）。一般认为，胚胎干细胞具有全能的分化能力，可以分化成各种组织和器官，而成体干细胞只具有特异的定向分化能力，只能分化成特定的组织和器官。不过 ， 诱导多能干 细胞 （ induced pluripotent stem cells iPS）研究的进展改变了这一观点。成体干细胞在 一定的诱导条件下，可以具有胚胎干细胞的全能性。 目前 采用最多的是按其分化潜能划分，一般将干细胞划分为三种主要的类型。 图 3： 干细胞的分类 数据来源：东北证券 （ 1）全能干细胞（ Totipotent stem cell, TSC），如胚胎干细胞，它可以分化成为机体的任何细胞，分化潜力最大，是研究组织发生、器官功能修复的最佳材料，然而在其应用上也存 在有问题，如可能会形成胚胎瘤。另外，人类胚胎干细胞的研究涉及到人类伦理，在一些发达国家受到了限制 。 目前，发达国家大多是以鼠、猪等哺乳动物为研究对象，来 研究胚胎干细胞。 （ 2）多能干细胞（ Pluripotential stem cell, HSC），如间充质 干细胞 行业 研究报告 请务必阅读正文 后的 声明及说明 7 / 22 （ mesenchymal stem cell,MSC） 和造血干细胞（ Hematopoietic stem cell, HSC），它们具有多向的分化潜能，是目前国内外研究的重 点，尤其是间充质干细胞是目前为止科学研究与临床应用最多的干细胞。 （ 3）单能干细胞（ Unipotent stem cell, USC），是具有定向分化能力的干细胞，它只能定向分化为某一类型的细胞，如神经干细胞（ Nerve stem cell, NSC）和皮肤干细胞（ Skin stem cell, SSC）等。目前在现代科学研究与医学技术驱动下，干细胞能被定向分化为神经、肌肉与骨骼等 200 多种功能细胞，为细胞治疗的临床应用奠定坚实的基础。 2.2. 胚胎干细胞 来源于囊胚之前阶段，具有发育的全能性 受精卵无疑具有发育的全能性，可以发育成一个完整的有机体。受精卵经过几轮的分裂，形成由几十至几百个细胞组成的细胞团，这就是桑椹胚。桑椹胚以及之前发育阶段的任何一个细胞均具有发育的全能性，可以发育成任何的组织和器官。桑椹胚之后为囊胚阶段，囊胚由外层细胞 和位于中空球形内的内细胞群组成。此时，囊胚细胞开始产生特异性分化： 外层细胞分化形成胎盘以及胎儿在子宫内发育所需的其它支持组织，内细胞群细胞则发育形成个体 的全部组织。 若仅从成体组织的全能性角度看，囊胚内细胞群也可以说具有发育的全能性。 图 4： 桑椹胚及 之前的 发育阶段具有全能性 图 5： 胚胎干细胞具有分化的全能性 数据来源：东北证券 整理 数据来源：东北证券 整理 胚胎干细胞除了存在于囊胚内细胞以及桑椹胚之前的早期胚胎中之外，某些成体中也可能会存在，比如畸胎瘤细胞等。 胚胎干细胞具有与 早期 胚胎 细胞相似的形态结构， 细胞核 大，有一个或几个 核仁 ，胞核中多为 常染色质 ，胞质胞浆少，结构简单。 胚胎干细胞在 体外培养 时，仍具有无限增殖、自我更新和多向分化的特性。体外培养时，细胞排列紧密，集落状生长， 多数呈岛状或巢状。 胚胎干细胞是高度未分化的细胞，甚至在多重分裂之后，仍具有分化的全能性，理论上可以分化成个体的任何组织，因而具有广泛的应用前景。 胚胎干细胞可以无限传代且不会失去正常的二倍体基因型和表现型，因而可以利用其稳定性来克隆动物，还可以胚胎干细胞为载体进行遗传修饰，制造转基因生物或者用于细胞治疗和器官克隆 等。 行业 研究报告 请务必阅读正文 后的 声明及说明 8 / 22 2.3. 间充质干细胞 广泛存在于人体组织，应用日益广泛 间充质 干 细胞来源于发育早期的中胚层和外胚层 ，属于多能干细胞，可以分化成脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞。间充质干细胞除了具有多向分化潜能之外，还具有免疫调节功能， 可以 通过细胞间的相互作用及产生细胞因子抑制 T 细胞的增殖及其免疫反应，从而发挥免疫重建的功能。 间充质干细胞在经过连续传代和冷冻保存之后，仍具有多向分化和自我复制的潜能。间充质干细胞还具有一个重要特性，表明抗原不明显，免疫原性较低，异体移植的免疫排斥性较小 ，因而在 免疫性疾病、器官移植等疾病中有重要的应用。 例如， 间充质干细胞 可与造血干细胞共移植治疗白血病和难治性贫血 ，还 可用于心脑血管疾病、 肝硬化、骨和肌肉衰退性疾病、脑和脊髓神经损伤、老年痴呆及红斑狼疮和硬皮病等 自身免疫性疾病 等。 间充质干细胞最早是在骨髓中被发现，随后在骨髓、脂肪、骨骼、肝脏、肺、胰腺、羊水、胎盘以及脐带血等组织中也相继被发现。 骨髓间充质干细胞最早被发现，也是最早 和最 多地 被用于临床。 不过，骨髓 间充质干细胞 在临床应用中有一些不足，比如骨髓间充质 干细胞 的数量会随着个体年龄的增加而显著降低， 增殖分化能力 也会 大幅度衰退 ，骨髓抽取 时对患者有损伤， 且不能大量抽取 ，因而在临床应用中越来越受限。 脐带 和胎盘来源的 间充质干细胞具有 细胞更原始、 分化潜力 更 大、增殖能力 更 强、免疫原性 更低、取材无伤害、无道德伦理问题的限制、易于分离和保存、培养时易于质控、提取纯 度高、无肿瘤细胞污染等特点，因此 临床应用前景 日益广阔，未来有可能替代 骨髓间充质干细胞。 3. 干细胞 治疗是再生医学的核心 3.1. 干细胞 治疗 的 临床应用机理 图 6： 干细胞的临床应用机理 数据来源：东北证券 行业 研究报告 请务必阅读正文 后的 声明及说明 9 / 22 干细胞 在临床中得以应用，主要是由于干细胞具有 归巢（ Homing）能力、增殖分化能力和分泌生长因子等能力。干细胞归巢是指干细胞在多种因素的影响下，从原位定向迁移至靶组织并定植存活的 程。干细胞具有很强的归巢能力，其归巢到靶组织分 3 步：识别 微内皮血管，透过内皮，最后进入靶组织再生。归巢描述了干细胞迁移的特点， 是一个多步骤协调的过程，许多细胞因子、化学因子、黏附因子和细胞外基质降解蛋白酶参与其中。 例如， 脑组织损伤后 会释放各种趋化因子， 吸引神经干细胞聚集到损伤部位，并在局部 微环境的作用下分化为不同种类的细胞，修复及补充损伤的神经细胞。另外， 神经干细胞 同时分泌多种神经营养因子，促进损伤细胞的修复。神经干细胞还可以增强神经突触之间的联系，建立新的神经环路。 3.2. 干细胞 治疗将引领新的“医学革命” 以干细胞治疗为核心的再生医学，将成为继药物治疗、手术治疗后的另一种疾病治疗途径，从而成为新医学革命的核心。 干细胞已经治疗和正 在临床试验阶段的疾病达到 92 种。截 至 2013 年，全世界已经保存了 200 多万份干细胞，并进行了 数万 例干细胞移植。干细胞治疗是通过干细胞移植来替代、修复患者损失的细胞，恢复细胞组织功能，从而治疗疾病。 相比于其他治疗方法，干细胞的同种异体移植的安全性很高。 因为干细胞是一种未分化未成熟的细胞，其细胞表面的抗原表达很微弱，患者自身的免疫系统对这种未分化细胞的识别能力很低，无法判断 它们的属性，从而避免了器官移植引起的免疫排斥反应及过敏反应等，只有极少数病人有发热、头痛等轻微症状 。 图 7： 干细胞可以应用于多种疾病的 治疗 数据来源：东北证券 行业 研究报告 请务必阅读正文 后的 声明及说明 10 / 22 利用干细胞无限增殖的特性，干细胞在自体再生治疗中已经有了广泛的应用。比如，我们统称所说的针对血液系统疾病患者的“骨髓移植”，实际上就是自体骨髓造血干细胞移植。在放化疗前，从患者的骨髓或者外周血中采集造血干细胞，然后提纯和浓缩造血干细胞，冰冻保存，在患者接受大剂量的放化疗之后，将解冻后的干细胞重新输注到患者体内。 人体是由无数个细胞组成的。从 细胞层面 上说，人体所有的疾病均是细胞疾病。干细胞是人体各种组织细胞的祖细胞，可以通过分泌细胞因子来促进损伤细胞的修复，也可以分化成受 损死去的靶细胞，因此可以在各种疾病治疗中发挥作用。目前已知干细胞可以应用于血液系统疾病、神经系统疾病、肢体缺血性疾病、心脑血管疾病、分泌系统疾病、外科疾病、皮肤病、肿瘤和免疫系统疾病等。随着干细胞治疗技术的进步，干细胞未来几乎可以在人类所有的疾病中发挥作用。 例如，在今年巴西世界杯期间，阿根廷中场球星迪马利亚在比赛中右腿肌肉撕裂受伤离场，经确证为 I 度拉伤，正常需一周才能康复，随后阿根廷足协采用了干细胞治疗，将干细胞注射入其受伤的肌肉中，利用干细胞的分化修复功能缩短康复时间，最终迪马利亚出现在了训练名单以及决 赛的大名单中。 不过，干细胞治疗技术远未发展到成熟水平，也有一些治疗失败的案例。比如，据报道一位美国艾奥瓦州的女子在八年前为治疗瘫痪，将部分鼻子干细胞移植到脊椎附近。当时，希望这些干细胞可发育成正常神经细胞以修复受损的脊椎治疗其瘫痪。不过，八年过去后这个女子发现移植干细胞的部位越来越疼，并在患处发现长度约 3 厘米的增生物，活检确认是鼻子相关的组织，最后只得再次切除这个“鼻子”，宣告治疗失败。另外，干细胞和肿瘤细胞具有较多的相似性，都能够无限增殖和迁移等，虽然普遍认为肿瘤是由正常的体细胞突变而来