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请 务 必 阅 读 正文之 后的信 息披露和重要声 明 行业 研 究 行业深度研究报告 证券研究报告 industryId 医药生物 推荐(维持）relatedReport 相关报告 医药生物行业 2023 年度投资策略：创新升级，布局成长2022-11-15 分析师：孙媛媛 S0190515090001 黄翰漾 S0190519020002 杨希成 S0190522090002 投资要点 summary 中国肝癌患者基数巨大，发病率和死亡率双高，已经成为危害居民生存质量的重要不利因素。据估计，全球超过 50%的肝癌患者在中国，五年生存率仅为 14.1%，中国每年约有 41.0万新增病例，39.1万死亡病例，肝癌是我国第二大癌症死因；中国肝癌药物市场规模在 2016-2020年以 23.7%的CAGR 增长，预计将在 2025 年达到 252.8 亿人民币。原发性肝癌中肝细胞癌（HCC）占比约 84%-92%。肝细胞癌的治疗逐渐从多靶激酶抑制剂向结合免疫治疗的联合治疗方案更新，传统多靶酪氨酸激酶抑制剂单药方案较难通过修饰迭代大幅提升药效，免疫疗法的联合治疗方案表现抢眼，包括 PD-(L)1联合 VEGF靶点，PD-(L)1 联合 CTLA-4 靶点；其中罗氏的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗由于其总生存期的显著提升，19.2个月 vs 13.4个月，2020年在 8个国家获批一线治疗肝细胞癌，随后进入美国 NCCN 癌症治疗指南的一线治疗一级推荐；阿斯利康的替西木单抗联合度伐利尤单抗的双免疫联合治疗方案，具有长生存病人比例高的特点，2023 年 3 月进入美国 NCCN 指南一线治疗一级推荐，并可用于肝储备功能较差的病人。原发性肝癌的在研创新疗法也在积极开展中，多种创新疗法正在临床验证阶段，其中建议关注国内外相关靶点和技术，LAG3作为第三个上市的免疫疗法，已经在实体瘤、黑色素瘤的治疗中展现出药效和安全性的提升，以 LAG3、PD-1 和 VEGF 的三联治疗方案为代表的 LAG3 治疗效果值得关注；双特异性抗体应用在双免疫疗法中，可能获益于协同抑制的效果，其在肝细胞癌的临床表现值得期待；其他靶点和技术如 GPC3、MET/HGF也值得关注。建议关注国内外相关布局公司：从全球层面看，市面重磅的免疫联合药物商业化方面，罗氏和阿斯利康的业绩十分亮眼。国内肝细胞癌治疗药物竞争已经拉开帷幕。多家药企或已有产品上市，或在铺展管线。目前，恒瑞医药，信达生物，泽璟制药已经有国产版免疫联合用药、多靶 TKI等药物上市，百济神州，君实生物等公司管线布局免疫联合治疗接近尾声，康方生物，康宁杰瑞进行差异化布局，在肝癌创新疗法上推进，对多种免疫组合的双特异性抗体在肝细胞癌的治疗上正在临床验证阶段积极尝试。风险提示：研发进展不及预期风险、市场竞争加剧风险、行业政策变动超预期风险 title 肝癌创新药：弯道直追，国产创新药落地进入加速期 2023年 4月 24日 请 务 必 阅 读 正文之 后的信 息披露和重要声 明-2-行业深度研究报告 目 录 一、肝癌的流行病学统计和诊疗.-4-1.1 肝癌的病学特征.-4-1.2 中美肝癌治疗指南对比.-7-1.2.1中国 CSCO 肝癌一线治疗推荐方案.-7-1.2.2肝癌二线治疗推荐治疗方案.-7-1.2.3美国癌症治疗指南 NCCN 2023对比 2022的更新要点.-8-1.2.4中美治疗指南对比 CSCO vs NCCN.-9-二、晚期肝癌的全身治疗.-10-2.1 晚期肝癌的创新药治疗方案.-10-2.2肝细胞癌治疗的多靶 TKI、(泛)VEGF/VEGFR治疗方案.-11-2.3肝细胞癌治疗的免疫治疗方案.-12-2.3.1免疫治疗单药方案.-12-2.3.2双免疫联合用药方案，要点对比.-13-2.3.3免疫治疗+(泛)VEGF(R)治疗方案，要点对比.-14-2.3.4国内公司在晚期肝细胞癌的创新药布局.-16-2.4免疫联合疗法商业化放量加速，全球市场预计快速增长.-19-2.5其他特殊情况肝癌的治疗.-20-2.6晚期肝内胆管细胞癌(ICC)的创新药治疗.-21-三、在研创新药和治疗技术.-21-3.1 LAG3 靶点.-21-3.2 双特异性抗体.-23-3.3 MET/HGF通路靶点.-25-3.4 FGF/FGFR通路.-28-3.5 AI人工智能药物研发高选择性靶点研发解决方案与 FGFR2选择性抑制剂.-29-3.6 GPC-3 靶点.-30-四、投资建议.-33-五、风险提示.-33-图目录 图 1、中国与美国、日本新增病例数对比，全球超 50%肝癌病例在中国.-4-图 2、肝细胞癌(HCC)病因分析，中国肝细胞癌 80%由乙肝引发.-4-图 3、肝癌五年生存率(%).-5-图 4、中国肝细胞癌早期检出率较低，55%初检已晚期.-5-图 5、原发性肝细胞癌诊断和治疗流程.-6-图 6、肝细胞癌治疗靶点概览:多靶酪氨酸激酶抑制剂 TKI、VEGF(R)抗血管生成、免疫治疗.-11-图 7、全球肝癌药物市场销售预测.-19-图 8、中国肝癌药物市场规模.-20-图 9、不同双克隆抗体结构形态.-24-图 10、MET/HGF 通路概览.-25-图 11.肝细胞癌中 FGFR4信号通路概览.-28-图 12.Relay公司 AI药物研发平台技术概览.-29-图 13.Relay公司 AI技术在 FGFR2选择性抑制剂研发中应用实例.-30-图 14、GPC3靶点创新技术应用于肝细胞癌治疗.-31-YWBYuNqNoNrQsMoNrMpQoPaQdNaQmOmMoMsRiNqQnReRmOqN9PnNyQvPnPwOvPnOpM 请 务 必 阅 读 正文之 后的信 息披露和重要声 明-3-行业深度研究报告 图 15、GPC3 在各种癌症中位表达散点图.-31-图 16、GPC3在肝癌和正常肝细胞中表达中位数.-32-图 17、一些新的基于 GPC3靶点创新药技术在显示出优异临床前药效.-33-表目录 表 1、中国 CSCO 2022原发性肝癌晚期治疗指南.-8-表 2、美国 NCCN 2023 年 3月版晚期肝癌系统治疗指南.-8-表 3、多靶激酶抑制剂 TKI、(泛)VEGF(R)治疗方案.-12-表 4、免疫治疗单药方案.-13-表 5、双免疫联用方案.-14-表 6、免疫+VEGF(R)联用方案.-15-表 7、国内公司在晚期肝细胞癌的创新药布局.-17-表 8、FGFR 创新疗法单药治疗肝内胆管癌 ICC.-21-表 9、在研 LAG3 靶点单抗药物管线.-22-表 10、在研 LAG3靶点双特异性抗体药物管线.-23-表 11、在研潜在用于肝细胞癌等实体瘤的双特异性抗体药.-25-表 12、MET小分子靶向药治疗肝细胞癌药效.-26-表 13、MET小分子靶向药进展.-27-表 14、HGF 生物药临床进展.-28-表 15、一些 GPC3 在研药物进展.-32-名词注释：TRAE：Treatment-related adverse event，治疗相关不良事件；一般指经医生评定判断，由用药本身引发的不良事件，是评价用药安全性的重要指标之一。TEAE：Treatment-emergent adverse event，治疗之后不良事件；一般指开始用药之后所有的不良事件，这里的不良事件有可能不是由用药引起的，而是疾病本身进展所带来的。TRAE退出临床：Treatment-related discontinuation，经常指由药物治疗引起的不良反应太过严重或不适而造成患者退出治疗，是药物安全性指标之一，显示了不良反应的严重程度。TKI：Tyrosine Kinase Inhibitor，酪氨酸激酶抑制剂；通常包括对多个靶点的抑制。随访时间：临床试验跟踪记录病人情况的时长、月份数；通常代表了这个临床试验数据的准确程度。请 务 必 阅 读 正文之 后的信 息披露和重要声 明-4-行业深度研究报告 报告正文 一、肝癌的流行病学统计和诊疗 全球超过 50%肝癌病例在中国，2020 年全球新发病例为 90.6 万人，根据最新GLOBALCAN，中国每年约 41.0万新增病例，39.1万死亡病例，18.2/每十万人的发病率（年龄平均），是我国第二大癌症死因。图 1、中国与美国、日本新增病例数对比，全球超 50%肝癌病例在中国 资料来源：GLOBALCAN，Chin J Cancer Res，兴业证券经济与金融研究院整理 原发性肝癌主要类型为肝细胞癌（HCC）占比约 84%-92%，另外还有少数为肝内胆管细胞癌(ICC)和 HCC-ICC 混合型，三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方面差异较大，本报告以及 NCCN和 CSCO指南中肝癌主要指肝细胞癌 HCC。1.1 肝癌的病学特征 中国肝癌病因主要为乙型肝炎，另外还有丙肝，黄曲霉素，酒精性肝炎，肝纤维化，水质等病因。图 2、肝细胞癌(HCC)病因分析，中国肝细胞癌 80%由乙肝引发 资料来源：Lancet，兴业证券经济与金融研究院整理 肝癌预后极差，发病率与死亡率达 1:0.9：早期检出率低：由于肝癌早期没有标志7%55%68%80%13%15%13%33%17%中国 美国 日本丙肝乙肝其他 请 务 必 阅 读 正文之 后的信 息披露和重要声 明-5-行业深度研究报告 性症状，往往在中后期出现症状才被检出；五年生存率低，我国肝细胞癌 5 年生存率仅为 14.1%。图 3、肝癌五年生存率(%)资料来源：Lancet，兴业证券经济与金融研究院整理 肝癌病人的五年生存率低与原发性肝癌患者检出往往是晚期有关系。由于肝癌早期没有标志性症状，直到疾病发展到晚期才被发现。在中国，55%的原发性肝癌患者首次检出时已是晚期肝癌（BCLC 分期），这个比例要远高于美国和日本，这也说明我国肝癌的治疗更加依赖于晚期全身治疗方案。图 4、中国肝细胞癌早期检出率较低，55%初检已晚期 资料来源：Oncotarget，兴业证券经济与金融研究院整理 肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、TACE 介入治疗、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等多种手段，针对不同分期的肝癌患者选择合理的治疗方法可以使疗效最大化。Child-Pugh 肝储备功能分级标准是一种临床上常用的用以对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准。这种肝功能分级标准包括的指标主要是血清胆红素、血浆白蛋白、凝血酶原延长时间、腹水以及肝性脑病，可以通过肝功能、血凝常规以及影像学检查即可完成。分别记以 1 分，2 分和 3 分，并将 5 个指标计分进行相加，总和最低分为 5分，最高分为 15分，从而根据该总和的多少将肝脏储备功能分为 A、B、C三级，预示着三种不同严重程度的肝脏损害（分数越高，12 13 15 261216222914172730中国 美国 韩国 日本2000-04 2005-09 2010-14 请 务 必 阅 读 正文之 后的信 息披露和重要声 明-6-行业深度研究报告 肝脏储备功能越差）。在原发性肝硬化的手术治疗中，A级：56分 手术危险度小，预后最好；B 级：79分 手术危险度中等；C级：10分 手术危险度较大，预后最差。图 5、原发性肝细胞癌诊断和治疗流程 资料来源：原发性肝癌诊疗指南，兴业证券经济与金融研究院整理 不同肝细胞癌进展阶段的治疗：1.早期肝细胞癌(Ia-IIa期)：建议对患者进行可治愈性治疗，包括切除、肝移植或局部消融（即，使用分层、射频、冷冻或其他技术破坏肝肿瘤）。2.中晚期肝细胞癌（IIb-IIIb期）：这部分病人主要是病情较重者，包括肿瘤转移、门静脉浸润或生长住多处肿瘤。这部分患者建议进行经动脉化疗栓塞术(TACE)，可能会缩小肿瘤大小、减缓肿瘤进展并提高后期手术切除的可行性。全身治疗包括化疗和靶向治疗在内的创新药疗法，推荐在围手术期或 TACE前后。肝癌的关键化疗方案有 FOLFOX（亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）。靶向药治疗包括有索拉非尼（拜耳品牌 Nexavar），以及其他创新药全身治疗。3.晚期健康状况不良的肝癌患者（IV 期）：对于已进展为健康状况不佳且可能无法耐受毒性的情况下，最好的支持疗法将是最佳选择。自原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）发布，国内、外在肝癌的诊断、分期及治疗方面出现了许多符合循证医学原则的高级别证据，尤其是适应中国国情的临床研究成果相继问世，新的创新药治疗方案的关键注册性临床相继发布临床数据。为此，国家卫生健康委委托中华医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会超声医学分会、中国医师协会外科医师分会和中国医师协会介入医师分会等组织全国肝癌领域的多学科专家，结合肝癌临床诊治和研究的最新实践，再次修订并更新形成原发性肝癌诊疗指南（2022年版），旨在推动落实并达成“健康中国 2030”规划纲要中总体癌症 5年生存率提高 15%的目标。请 务 必 阅 读 正文之 后的信 息披露和重要声 明-7-行业深度研究报告 1.2 中美肝癌治疗指南对比 1.2.1中国 CSCO肝癌一线治疗推荐方案(1)肝储备功能 Child-Pugh A级或较好的 B 级(7 分)I级推荐：索拉非尼(1A)；奥沙利铂为主的系统化疗(1A)；仑伐替尼(1A)；多纳非尼(1A)；阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(PD-L1+VEGF靶点)(1A)；信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物(国产版 PD-L1+VEGF 靶点)(1A)；阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(国产版 PD-L1+VEGFR2 靶点)(1A)；度伐利尤单抗联合替西木单抗（PD-1+CTLA-4靶点）(1A)；阿可拉定(1B)II级推荐：亚砷酸注射液(2A)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)III级推荐：仑伐替尼联合帕博利珠单抗(PD-1+泛 VEGFR、TKI)或纳武利尤单抗（PD-1）(2B)；奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗(2B)；索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗(2B)(2)肝储备储备功能 Child-Pugh B 级(7 分)和 C 级 I级推荐：阿可拉定(1B)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)；传统中医中药辨证论治；最佳支持治疗(BSC)和姑息治疗(2A)1.2.2肝癌二线治疗推荐治疗方案(1)肝储备功能 Child-Pugh A级或较好的 B 级(7 分)I级推荐：索拉非尼(1A)；奥沙利铂为主的系统化疗(1A)；仑伐替尼(1A)；多纳非尼(1A)；阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(T+A 药，PD-L1+VEGF)(1A)；信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物(国产 PD-L1+VEGF)(1A)；阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(1A)；度伐利尤单抗联合替西木单抗(1A)；阿可拉定(1B)II级推荐：亚砷酸注射液(2A)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)III级推荐：仑伐替尼联合帕博利珠单抗（PD-1+泛 VEGFR TKI）或纳武利尤单抗（PD-1）(2B)；奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗(2B)；索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗(2B)(2)肝储备功能 Child-Pugh B 级(7 分)和 C 级 I级推荐：阿可拉定(1B)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)；传统中医中药辨证论治；最佳支持治疗(BSC)和姑息治疗(2A)请 务 必 阅 读 正文之 后的信 息披露和重要声 明-8-行业深度研究报告 1.2.3美国癌症治疗指南 NCCN 2023 v.1 对比 2022 v.3 的更新要点 1.一线治疗新增替西木单抗联合度伐利尤单抗,1类，且没有限制仅在 Child-Pugh A 晚期肝癌患者；2.T+A，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在 III级推荐下可用于 Child-Pugh B 级晚期肝癌患者的治疗。表 1、中国 CSCO 2022原发性肝癌晚期治疗指南(肝储备功能 Child-Pugh A或 B7)CSCO 2022 I 级:推荐治疗方案 II级:其他推荐治疗方案 III 级:特定情况下的推荐治疗方案 一线治疗 1.索拉非尼(1A)；2.奥沙利铂为主的系统化疗(1A)；3.仑伐替尼(1A)；多纳非尼(1A)；4.阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(1A)；5.信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物(1A)；6.阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(1A)；7.度伐利尤单抗联合替西木单抗(1A)；8.阿可拉定(1B)1.亚砷酸注射液(2A)；2.具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)1.仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗(2B)；2.奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗(2B)；3.索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗(2B)二线治疗 1.索拉非尼(1A)；2.奥沙利铂为主的系统化疗(1A)；3.仑伐替尼(1A)；4.多纳非尼(1A)；5.阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(1A)；6.信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物(1A)；7.阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(1A)；8.度伐利尤单抗联合替西木单抗(1A)；9.阿可拉定(1B)1.亚砷酸注射液(2A)；2.具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)1.仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗(2B)；2.奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗(2B)；3.索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗(2B)资料来源：CSCO 2022，兴业证券经济与金融研究院整理 表 2、美国 NCCN 2023年 3月版晚期肝癌系统治疗指南 NCCN 2023 v.1 I 级:推荐治疗方案 II级:其他推荐治疗方案 III 级:特定情况下的推荐治疗方案 一线治疗 1.阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(仅 Child-Pugh A)1 类;2.替西木单抗联合度伐利尤单抗 1 类 1.索拉非尼(Child-Pugh A1 类或B7 2A类)；2.仑伐替尼(仅 Child-Pugh A)1类；3.度伐利尤单抗 1 类；4.帕博利珠单抗 2B 类 1.纳武利尤单抗(仅 Child-Pugh B)2A类；2.阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(仅Child-Pugh B)1类;二线治疗 1.瑞戈非尼(仅 Child-Pugh A)1类；2.卡博替尼(仅 Child-Pugh A)1类；3.仑伐替尼(仅 Child-Pugh A)2A类；4.索拉非尼(仅 Child-Pugh A或 B7)2A类 1.纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(仅 Child-Pugh A 2A 类；2.帕博利珠单抗(仅 Child-Pugh A)2A类 1.雷莫芦单抗(限于 AFP400ng/ml 且仅Child-Pugh A)1 类 2.纳武利尤单抗(仅 Child-Pugh B)2A类；3.多塔利单抗(MSI-H/dMMR的肿瘤)2B 类；资料来源：NCCN 2023 v.1，兴业证券经济与金融研究院整理 请 务 必 阅 读 正文之 后的信 息披露和重要声 明-9-行业深度研究报告 美国癌症治疗指南 NCCN 2023更新趋势：肝癌病人由于五年生存率较低，创新药治疗方案的临床试验中，临床试验多以肝储备功能较好的 Child-Pugh A作为主要入组基线，还有大量肝储备功能 Child-Pugh B 级的晚期肝癌病人的治疗效果缺乏临床数据支持。随着一些创新药疗法的针对性临床亚组和研究者发起的研究的证据补充，2023年 3月 NCCN 肝癌治疗指南的更新主要针对了肝储备功能 Child-Pugh B 的治疗推荐。指南增加了肝储备功能较差的 Child-Pugh B 晚期肝癌的推荐，I 级推荐：替西木单抗联合度伐利尤单抗 1 类；II 级推荐：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(仅Child-Pugh B)1类。此次更新是依据于免疫疗法的单药、纳武利尤单抗和 T+A，以及 I+T药组合进一步临床数据的支持，其用于Child-Pugh B级晚期肝癌患者时，治疗相关的不良反应与 Child-Pugh A 级患者的较为相近。1.2.4中美治疗指南对比 CSCO vs NCCN 中美治疗指南关键对比要点：(1)整体理解：CSCO中国指南基于人口基数大，肝癌病人多的国情，在兼顾药物安全性和不良反应的同时，更加注重联合用药的整体药效，将包括免疫疗法的多种联合用药方案在 2022 的改版中一并体现，推荐到一线用药指南中；NCCN 美国肝癌治疗指南注重更加充分安全性和低副作用，方案的药效和安全性有非常显著提升才会推至一线，截至目前，仅有阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的联合用药（T 药+A药）和替西木单抗与度伐利尤单抗联合用药方案（I药+T药）是一线治疗的一级推荐。二三级推荐的一线用药还是以单药免疫疗法为主，三级以上治疗相关不良反应控制在 22%左右；(2)具体要点和不同：a)对于肝癌 Child-Pugh A级一线治疗，NCCN 指南中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(T+A药方案)是首选治疗方案，而 CSCO指南中除 T+A 药方案外，TKI抑制剂单药方案，TKI+PD-1方案以及 PD-1+CTLA-4方案均可作为一线首选治疗方案；b)NCCN 指南中多个 PD-1 单抗单药方案（度伐利尤单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）跻身 Child-Pugh A 级一线成为备选治疗方案且单药是主流治疗方案；CSCO 指南与此不同，CSCO 指南的 PD-1单抗单药方案主要用于 Child-Pugh A 级二线治疗，PD-1单药联合 TKI或其它靶向治疗是主要治疗方案。c)对于肝癌 Child-Pugh B级中，美国 NCCN指南在 2023 v.1 版本，依据于针对 Child-Pugh B(7,8,9)级的临床试验和真实世界试验的安全性数据，更新了免疫疗法的单药(O 药)、纳武利尤单抗和 T+A 药，以及 I+T 药组合一线治疗肝癌Child-Pugh B级肝癌；d)CSCO 中国指南对 B7 级的治疗方法有创新药系统治疗的推荐用药；对于肝功能较差的 Child-Pugh B8-9级没有特别的创新药治疗推荐，我们推测在接下来的治疗指南中，有可能参考 NCCN 2023的更新趋势，强调双免疫疗法度伐利尤单抗联合替西木单抗推荐，并将其加入肝功能较差 Child-Pugh B7的一线用药一二级推荐当中；同时，可能会加入信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物(国产版PD-L1+VEGF)、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(国产版 PD-L1+VEGFR2)在Child-Pugh B晚期肝癌患者中的使用，但这也还需要临床试验的证据验证。请 务 必 阅 读 正文之 后的信 息披露和重要声 明-10-行业深度研究报告 二、晚期肝癌的全身治疗 肝细胞癌属于实体瘤的一种，靶向治疗实体瘤(包括肝细胞癌 HCC)的主要策略，包括抑制肿瘤的转移、生长和存活所依赖的细胞分化、增殖、血管生成和细胞凋亡等途径，通过抑制相关通路实现抑制肿瘤的药效。肝细胞癌创新药疗法开发难：1.肝癌治疗的驱动基因和靶点少，尽管肝癌的突变基因众多，包括 TERT、TP53、CTNNB1等 17个常见的基因突变，但是肝癌可以用与治疗的驱动基因突变却很少，对于单一信号通路的抑制会产生容易癌细胞逃逸至其他功能通路上调和代偿，。2.肝脏本身就是药物代谢的最主要场所，其中肝细胞内的细胞色素 P450超家族承担人体产生的毒素和废物质的代谢，也包括药物的代谢，其中 CYP 有多个亚家族，包括 CYP3A4，CYP3A5,CYP2D6，CYP2C9，CYP2C19 等；药物临床前研发关键药代动力学分析中，表现良好的药物，有可能在肝脏或肝细胞中由于代谢而使药物在肝脏这个局部被稀释，使得体内药效难以达到高客观应答率 ORR。2.1 晚期肝癌的创新药治疗方案 1.多靶酪氨酸激酶抑制剂 TKI:肝癌所用的靶向药物为多靶点激酶抑制剂，对表皮生长因子受体 EGFR、成纤维生长因子 FGFR、血小板衍生生长因子 PDGFR、血管内皮细胞生长因子 VEGFR、肝细胞生长因子受体 KIT，以及肝细胞生长因子受体 MET 都有不同程度的抑制；肝癌所用的靶向药物多为抗血管生成药物，并不针对单一特定靶点，是一种多靶点，泛化抑制多通路的方式。这也使得肝癌的靶向治疗的客观缓解率尚且都不高，且由于多靶点抑制，则可能产生较高治疗相关不良反应；2.其中对抗血管生成 VEGF/VEGFR 抑制较为共性：多靶激酶抑制剂(TKI)并不针对单一特定靶点，而是一种多靶点，泛化抑制多通路的方式。以上这些多靶靶点抑制剂中大多包含了 VEGF/VEGFR 的抑制，从中筛选出对于 VEGF特定靶点抑制治疗，形成 VEGF/VEGFR 通路抑制剂。3.免疫治疗：以 PD-1 在实体瘤的治疗为代表的免疫疗法，包括第二个上市的免疫检查点 CTLA-4靶点的抑制剂，逐渐成为治疗肝细胞癌的主流，尤其是免疫疗法的联合用药方案。请 务 必 阅 读 正文之 后的信 息披露和重要声 明-11-行业深度研究报告 2.2肝细胞癌治疗的多靶 TKI、(泛)VEGF/VEGFR治疗方案 索拉非尼作为首款多靶酪氨酸激酶抑制剂 TKI，仅有 2%的 ORR和 6.5个月 OS;仑伐替尼是日本卫材公司开发的多靶 TKI 抑制剂，在同类中达到最优药效之一，在临床试验中国亚组一线治疗中，对照索拉非尼获得 ORR 21.5%vs 8.3%，总生存期 15.0 vs 10.2个月，9.2 vs 3.6个月，比对照组索拉非尼有明显提升，三级以上治疗相关不良反应(TRAE)约为 57%vs 49%相近。多纳非尼是国内公司泽璟制药开发的多靶 TKI抑制剂，在与索拉非尼的临床试验对照中，达到 12.1 vs 10.3的 OS，非劣性得到证实，成为一线多靶 TKI用药。TKI 多靶抑制剂不足除了整体客观应答率普遍不高，还包括治疗相关的不良反应大，例如，通过与临床医生调研，对于瑞戈非尼，在临床用药中常减少建议用药的 160 mg剂量至 80 mg用量，许多中国病人难以承受其 TRAE不良反应。多靶TKI对肝细胞癌用药方案的共性是，都存在 VEGF/VEGFR通路对血管内皮生长因子几个亚型的抑制；肝细胞癌治疗的 TKI 药物中抑制血管生长可产生主导药效；礼来公司的雷莫芦单抗的治疗策略另辟蹊径，不同于小分子进细胞抑制 VEGFR2，而是从细胞膜外抑制 VEGF/VEGFR信号通路，是大分子抑制 VEGFR的单抗药物，在单药治疗二线临床，获得 4.6%的 ORR和 8.5对安慰剂 7.3个月的生存期。恒瑞医药的阿帕替尼主要针对 VEGFR2受体进行抑制，在二线虽然达到 11%的应答率，但是生存期 OS未获得显著提升（8.7 vs 6.8个月）。雷莫芦单抗、阿帕替尼将多靶TKI、(泛)VEGF/VEGFR 治疗方案中关键的抗血管 VEGF 进行针对治疗，虽然在图 6、肝细胞癌治疗靶点概览:多靶酪氨酸激酶抑制剂 TKI、VEGF(R)抗血管生成、免疫治疗 资料来源：Biomarker Research，兴业证券经济与金融研究院整理 表皮生长因子受体 成纤维生长因子受体 血小板衍生生长因子受体 血管内皮细胞生长因子受体 干细胞生长因子受体 肝细胞生长因子受体 免疫治疗 请 务 必 阅 读 正文之 后的信 息披露和重要声 明-12-行业深度研究报告 单药中药效有限，但为后续联合治疗方案的开发做好了铺垫。2.3肝细胞癌治疗的免疫治疗方案 2.3.1免疫治疗单药方案 PD-1 的单药中，BMS 公司的纳武利尤单抗(O 药)对照索拉非尼获得一定提升，15%vs 7%的 ORR，但是没有达到显著的总生存期的提升(16.4 vs 14.7个月)，三级以上 TRAE 不良反应相比于泛 VEGF(R)、TKI 激酶抑制剂，由 38-57%的肝细胞癌一线治疗的三级以上 TRAE 不良反应，降为 22%，TRAE 退出治疗率也有一定提升 7%vs 12%，其安全性有明显的提升。表 3、多靶激酶抑制剂 TKI、(泛)VEGF(R)治疗方案 靶向药 靶点 公司 在中国最快进度 临床试验编号 临床阶段 入组患者地区 联用药物 肝癌治疗阶段 患者人数 ORR%DCR%mPFS/月 mOS/月 mTTP/月 m 随访时间/月 最常出现的不良反应 三级以上不良反应发生情况 是否有患者死亡/中断治疗或退出 索拉非尼 VEGFR,2,3;BRAF;c-KIT;FLT-3;PDGFR-拜耳 已上市(一线)NCT0010544（SHARP）Phase III 中国 韩国 单药 一线 索拉非尼组:150 人 安慰剂组:76 人 3%35.3%vs 15.8%5.5 vs 2.8 6.5 vs 4.2 2.8 vs 1.4 TRAE：81.9%vs 38.7%;手足综合征(45%vs 2.7%)；腹泻(25.5%vs 5.3%)；脱发(24.8%vs 1.3%)TRAE 退出：19.5%vs 13.3%,无 TRAE 患者死亡 仑伐替尼 VEGFR1-3;KIT;RET;FGFR 1-4;PDGFR-卫材 已上市(一线)NCT01761266(REFLECT)Phase III 全球多中心(包括中国)单药 一线 仑伐替尼组:478 人 索拉非尼组:476 人 24.1%vs 9.2%75.5%vs 60.5%7.4 vs 3.7 13.6 vs 12.3 无显著差异 8.9 vs 3.7 27.7 TRAE：94%vs 95%；蛋白尿(25%vs 11%)；发音障碍(24%vs 12%)；脱发(3%vs 25%)TRAE：57%vs 49%TRAE 中断治疗:40%vs 32%，退出:9%vs 7%；TRAE 患者死亡：2%vs 1%中国亚组 单药 一线 仑伐替尼组:144 人 索拉非尼组:144 人 21.5%vs 8.3%9.2 vs 3.6 15.0 vs 10.2 11.0 vs 3.7 TRAE：与上相似 TRAE：与上相似 多纳非尼 VEGFR-2,3;Raf-1;B-RAF 泽璟制药 已上市(一线)NCT02645981(ZGDH3)Phase II/III 中国 单药 一线 多纳非尼组:334 人 索拉非尼组:334 人 4.6%vs 2.7%30.8%vs 28.7%3.7 vs 3.6 12.1 vs 10.3 3.7 vs 3.6 TRAE：94%vs 97%；手足皮肤反(50%vs 67%)；疲劳(30%vs 47%)；血小板减少(28%vs 27%)TRAE：38%vs 50%TRAE 中断治疗:25%vs 36%，退出:6%vs8%；TRAE 患者死亡:2%vs 4%阿帕替尼 VEGFR2 恒瑞医药 已上市（二线）NCT02329860(AHELP)Phase III 中国 单药 二线 阿帕替尼组:267 人 安慰剂组:133 人 11%vs 2%61%vs 29%4.5 vs 1.9 8.7 vs 6.8(12 个月OS:36.8%vs 28.9%)4.7 vs 1.9 7.6 TRAE:97%vs 71%；手足综合征(56%vs 4%)；高血压(48%vs 血小板减少(46%vs TRAE:77%vs 19%TRAE 中断治疗:60%vs 8%，退出:12%vs 0%；无 TRAE 死亡 雷莫芦单抗 VEGFR 礼来 Phase III NCT02435433(REACH2)Phase III 全球多中心（包括中国）单药 二线 雷莫芦单抗组:197 人 安慰剂组：95 人 5%vs 1%59.9%vs 38.9%2.8 vs 1.6 8.5 vs 7.3 7.6 TRAE:疲劳(14%vs 5%)；恶心(12%vs 2%)；蛋白尿(17%vs 3%)TRAE：高血压(8%vs 2%);蛋白尿(2%vs 0%)TRAE 退出临床:11%vs 3%;TRAE 患者死亡：3%vs 3%TEAE 患者死亡：20%vs 17%卡博替尼 VEGFR;c-Met;AXL;KIT;RET;FLT3;TIE 2;Exelixi Phase III NCT01908426(CELESTIAL)Phase III 全球多中心(包括中国）单药 二线 卡博替尼组:470 人 安慰剂组:237 人 4%vs 1%64%vs 33%5.2 vs 1.9 10.2 vs 8.0 TRA:99%vs 92%92%；疲劳(54%vs 19%)；食欲不振(48%vs 18%)；TRAE:68%vs 36%TRAE 退出：16%vs 3%瑞戈非尼 VEGFR;RAF;KIT;TIE 2;FGFR 1,2;拜耳 已上市（二线）NCT01774344(RESORCE)Phase III 全球多中心(包括中国)单药 二线 瑞戈非尼组:374 人 安慰剂组:193人 11%vs 4%65%vs 36%3.1 vs 1.5 10.6 vs 7.8 3.2 vs 1.5 TRAE 93%vs 52%；手足综合征(52%vs 7%)；腹泻(33%vs 9%)；疲劳 29%vs 19%)TRAE:50%vs 17%TRAE 中断治疗:54%vs 10%，退出:10%vs 4%TRAE 患者死亡:2%vs 1%TEAE 患者死亡:13%vs 20%资料来源：Clinical trails,Lancet Oncol,Lancet,CSCO,J Clin Oncol,Lancet Gastroenterol Hepatol,NEJM,Clin Cancer Res,Eur J Cancer,兴业证券经济与金融研究院整理 请 务 必 阅 读 正文之 后的信 息披露和重要声 明-13-行业深度研究报告 免疫疗法疗效逐渐在肝储备功能较差的晚期肝癌病人中崭露头角：在上一章中提到，目前管线推进快和已上市的绝大多数药企都是将肝储备功能 Child-Pugh A 的病人作为入组基线之一进行临床试验，Child-Pugh B 级的肝细胞癌治疗还存在未满足的临床需求以及缺乏临床证据。随后，BMS 在药物上市对肝储备功能Child-Pugh A级晚期肝癌后，追加发布了针对肝储备功能较差的 Child-Pugh B 级HCC的一线、二线用药临床数据，在安全性方面，治疗相关不良反应(TRAE)均与Child-Pugh A 级病人相近，没有观察到新的严重不良反应，TRAE 中断治疗仅为4%。在药效方面，一线治疗总生存期 9.8个月，比索拉非尼以往临床数据相同情况下的 5.2 个月有明显提升，DCR 为 60%，ORR 为 12%，二线用药总生存期为7.4 个月，优于索拉非尼以往数据 5.2 个月，DCR 为 50%，ORR 为 13%，提供了肝储备功能较差的晚期肝癌患者的治疗解决方案，以及临床证据。默沙东的帕博丽珠单抗单药的表现与纳武利尤单抗有相近之处。恒瑞医药的卡瑞利珠单抗二线用药的 ORR 和 OS 与 K 药相近，TRAE 中反应性毛细血管增生为67%，三级以上 TRAE不良反应为 22%。2.3.2双免疫联合用药方案，要点对比（1）BMS公司在开发 PD-1免疫检查点抑制剂疗法同时，联合第二个上市靶点的CTLA-4 免疫检查点抑制剂，来增强免疫治疗效果，即纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（后称，O+Y药），在二线治疗 A组用药方案中，达到了 32%的 ORR和 22.8表 4、免疫治疗单药方案 靶向药联用药物 靶点 公司 在中国最快进度 临床试验编号 临床阶段 入组患者地区 肝癌治疗阶段 患者人数 ORR%DCR%mPFS/月 mOS/月 mDoR/月 m 随访时间/月 最常出现的不良反应 三级以上不良反应发生情况 是否有患者死亡/中断治疗或退出 纳武利尤单抗(O 药)单药 PD-1 百时美施贵宝 Phase III NCT02576509(CheckMate-459)Phase III 全球多中心(包括中国)一线 O 药 组:371 人 索拉非尼组:372 人 15%vs 7%，其中 CR：4%vs 1%55%vs 58%3.7 vs 3.8 16.4 vs 14.7 未达显著性差异 23.3 vs 23.4 15.2 vs 13.4 TRAE:疲劳(15%vs 24%)；瘙(
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