2019创新药学术前沿信息专题分析报告.pptx

2019创新药学术前沿信息专题分析报告,2019-05-20,投资建议,A股上市公司：恒瑞医药（600276）：重申“买入”评级。（1）吡咯替尼：建议关注会议现场发布的详细内容，ph3b验证试验（HER2+ mBC 2L对照拉帕替尼+卡培 他滨）、ph3c验证试验（HER2+ mBC 1L联合多西他赛+曲妥珠单抗）、ph3注册试验（HER2+ eBC联合 多西他赛+曲妥珠单抗术前新辅助）三个重要临床试验的临床进展和数据读出，以及其他适应症（如 HER2+ NSCLC）的开发策略。（2）卡瑞利珠单抗：建议关注会议现场发布的详细内容，前两个适应症（r/r cHL、HCC 2L）的注册审批 进展，以及后续多个适应症注册试验的临床进展、数据读出、注册申请进度。（3）阿帕替尼：建议关注会议现场发布的详细内容，与卡瑞利珠单抗联合的多项注册试验的临床进展、数 据读出、注册申请进度。（4）氟唑帕利：建议关注会议现场发布的详细内容，ph3注册试验（铂敏感复发卵巢癌维持治疗）的临床进展和数据读出，以及其他适应症的开发策略。港股上市公司：中国生物制药（01177.HK）：重申“买入”评级。安罗替尼，建议关注会议现场发布的详细内容，近期两 个适应症（STS 2L、SCLC 3L）的注册审批进展，以及下一个适应症（ RAIR-MTC ）的注册申请进度。君实生物（01877.HK）：暂无评级。特瑞普利单抗，建议关注会议现场发布的详细内容，后续多个适应症（mUC 2L、NPC 2L等）注册试验的临床进展、数据读出、注册申请进度。信达生物（01801.HK）：暂无评级。（1）信迪利单抗：建议关注会议现场发布的详细内容，下一个适应 症（r/r ENKTCL）的注册申请进度，以及后续多个适应症注册试验的临床进展、数据读出、注册申请进度；（2）贝伐珠单抗生物类似物（IBI305）：建议关注注册审批进展以及获批适应症拓展范围。百济神州（06160.HK）：暂无评级。替雷利珠单抗，建议关注会议现场发布的详细内容，第一个适应症（r/r cHL）的注册审批进展，以及后续多个适应症注册试验的临床进展、数据读出、注册申请进度。,重点关注摘要,国内小分子创新药重要试验结果：吡咯替尼：HER2+晚期乳腺癌二线ph3a验证试验结果首发：吡咯替尼+卡培他滨vs安慰剂+卡培他滨，mPFS=11.1 vs 4.1个月（PFS HR=0.18，p0.0001），ORR=68.6% vs 16.0%（n=279）；HER2+非小细胞肺癌二线单药ph2试验结果：ORR=31.7%，mDOR=7.0个月，mPFS=6.8个月（n=60）。艾维替尼：EGFR T790M+非小细胞肺癌二线ph2注册试验结果首发：ORR=50.2%，DCR=88.0%，mDOR=7.5个月，mPFS=7.5个月（n=209/227）。BPI-7111：EGFR T790M+非小细胞肺癌ph1试验结果：所有剂量ORR=54.5%、DCR=96.4%，推荐剂量ORR=64.1%、DCR=97.4%（n=82）。安罗替尼：碘难治晚期甲状腺髓样癌ph2b注册试验结果首发：安罗替尼vs安慰剂，mPFS=20.67 vs 11.07个月（PFS HR=0.53，p=0.0289），ORR=48.39% vs 3.45%（p0.0001）（n=91）。氟马替尼：慢性髓系白血病慢性期一线ph3注册试验结果首发：氟马替尼600mg vs伊马替尼400mg，3个月MMR=8.2% vs 2.0%，6个月MMR=33.7% vs 18.3%，12个月MMR=48.5% vs 33.0%（n=400）。国内大分子及细胞治疗重要试验结果：特瑞普利单抗：鼻咽癌二线单药ph2注册试验中期结果：ORR=25.2%，DCR=54.8%（n=135/190）； 尿路上皮癌二线单药ph2注册试验初步结果：ORR=30.8%，DCR=50.8%（n=65/79）。信迪利单抗：复发难治NK/T淋巴瘤单药ph2注册试验结果首发：ORR=68%，DCR=85.7% （n=28）。替雷利珠单抗：鼻咽癌二线单药ph1/2试验初步结果：PR=3(+1)/15（ORR20%）（n=15/20）。RC48-ADC：尿路上皮癌二线单药ph2注册试验结果首发：ORR=60.5%，DCR=90.7% （n=43）。IBI305：非鳞非小细胞肺癌一线联合化疗ph3注册试验结果首发：含铂双药化疗+IBI305 vs含铂双药化疗+贝伐珠单抗，ORR=44.3% vs 46.4%（ORR RR=0.95），PFS=8.4 vs 8.3个月（n=441/450）。CAR-CLD18：晚期胃及胰腺腺癌ph1试验部分结果：ORR=33.3%（CR+PR=1+3）（n=12）。注：（n=疗效可评估人数/已入组人数）,会议介绍及注意事项,会议介绍：ASCO（American Society of Clinical Oncology，美国临床肿瘤学会）是全球最大、最具影响力的肿瘤临床 医学组织；其举办的年会是全球最大、最具盛名的肿瘤医学学术会议。2019年ASCO年会（ASCO 2019）将于5月31日至6月4日在美国芝加哥举行；美东时间5月15日傍晚（北 京时间5月16日早晨），ASCO官方网站已在线发布了绝大多数摘要（除迟发摘要LBA，将在大会现场同步 发布）。根据大会报告形式，报告内容可以分为口头演讲（Oral Presentation）、壁报展览（Poster）、电子摘要（e）三大类；具有开创性、突破性、颠覆性并可能建立、验证、改写、补充临床诊疗范式的重要研究结果及 专家点评讨论等少数内容将被邀请在大会现场口头发言，部分内容以壁报形式在会场中展览并讨论，其余 内容仅在线发布电子摘要。在线发布的摘要并未包含全部内容，现场演讲及壁报将包含更新、更完整、更详细的内容，值得期待。报告内容：根据官方在线发布的ASCO 2019摘要，按产品分类整理、翻译并汇编为本报告。本报告分为三个部分：国内小分子创新药、国内大分子及细胞治疗、迟发摘要（LBA）；主要为临床试验 结果公布，也包括部分进行中试验（TPS）介绍。因时间所限，本报告仅包括部分关注的创新药分子及其重点摘要，未能也无法穷尽所有关注创新药分子涉 及的所有摘要，可在ASCO官方网站自行查阅更多内容。本报告尽可能做到基于原文表述的自然翻译，并修正其中显而易见的错误、统一专业术语表述；但因中英 文语言差异，不保证翻译文字的准确性、完整性、恰当性，以ASCO摘要英文原文及勘误、大会现场内容 为准。注意事项：本报告仅用于传递创新药学术前沿信息动态，仅针对在线发布摘要，未包括对产品及公司的完整分析。本报告中涉及的摘要文字及图片，原始版权归ASCO及摘要出版方所有。,国内小分子创新药,国内小分子创新药摘要概览,表1：ASCO 2019国内小分子创新药摘要（部分）,恒瑞医药,阿帕替尼,VEGFR等,P1076IITP3527IITP6030IITP8553IIT,HER2- mBC 2L mCRC 3LNPC 2LES-SCLC 3L,阿帕替尼+依托泊苷结果 单药结果单药结果单药结果,注：浅灰色底纹为重点关注摘要；IIT：研究者发起临床试验,O1001：吡咯替尼+卡培他滨用于曲妥珠单抗+紫杉类经治HER2+转移性乳腺癌女性：一项随机ph3研究,背景：吡咯替尼作为泛ErbB受体激酶不可逆抑制剂，在治疗HER2+转移性乳腺癌（mBC）的ph1/2试验中显示了具有 前景的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。方法：在紫衫类和曲妥珠单抗经治的HER2+ mBC中国患者中进行本项双盲多中心随机ph2试验。患者按2:1随机化接 受吡咯替尼400mg每日口服或安慰剂联合卡培他滨（1000mg/m2每日两次口服），每周期21天。主要终点为 对研究治疗中接受至少1个剂量的患者由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。安慰剂+卡培 他滨组中的进展患者可以接受吡咯替尼单药后续治疗。结果：在2016年7月至2017年11月，279名患者被随机化至吡咯替尼+卡培他滨（n=185）或安慰剂+卡培他滨（n=94）组。中位无进展生存期（mPFS）吡咯替尼+卡培他滨组为11.1个月（95%置信区间（CI）9.66, 16.53），安 慰剂+卡培他滨组为4.1个月（95%置信区间2.79, 4.17）。安慰剂+卡培他滨组中71名患者接受了吡咯替尼后续 治疗，又显示了38.0%的响应率（95% CI: 26.7%49.3%） 及5.5个月（95% CI: 4.076.90）的中位PFS。最 常见（5%）的治疗相关3级以上不良事件是腹泻（30.8% vs 12.8%）和手足综合征（15.7% vs 5.3%）。,表2：O1001主要数据,资料来源：ASCO 2019，国信证券经济研究所整理,结论：在紫衫类及曲妥珠单抗 经治的HER2+ mBC女 性患者中，吡咯替尼+ 卡培他滨产生了统计学 显著的更好PFS。吡咯 替尼单药也显示了抗肿 瘤活性。临床试验信息：NCT02973737,P9089：吡咯替尼在HER2外显子20突变NSCLC患者的单臂ph2研究,背景：HER2外显子20突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中是广为人知的致癌驱动因素，NCCN指南推荐用于NSCLC 患者检测。然而迄今为止，没有治疗方案被批准用于这一患者人群。吡咯替尼是一种口服不可逆泛HER受体酪 氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向HER1、HER2、HER4，近期已在中国批准联合化疗治疗HER2阳性晚期乳腺癌。方法：HER2外显子20突变（经中心实验室确认）、既往经过至少一线含铂化疗的3B/4期NSCLC患者入组本项开放标签多中心单臂ph2研究。具有活性脑转移或既往经过HER2 TKI治疗的患者被排除。合格患者接受吡咯替尼每日400mg直至疾病进展、无法耐受毒性或撤回知情同意。主要终点为根据RECIST 1.1评估的客观响应率（ORR）。次要终点包括安全性、无进展生存期（PFS）、至进展时间（TTP）、响应持续时间（DOR）、总生存期（OS）。结果：2016年10月20日至2018年12月10，60名患者（33名男性、27名女性）入组。中位年龄57岁 （范围：40, 72）。绝大多数为4期患者（95%）。超过58%的患者既往经过至少两线化疗方案。截止2019年1月21日，研究者 评估的ORR为31.7%（95% CI: 20.3%45.0%）。中位DOR为7.0个月（95% CI: 5.511.0），中位PFS为6.8个月（95% CI: 4.1, 8.3）。26.7%的患者报告了治疗相关的3级不良事件（AE）。腹泻（20.0%）是唯一在2名 以上患者中出现的治疗相关3级AE。1名患者（GGT升高）报告了治疗相关的4级AE。多种突变类型中都显示 了吡咯替尼的抗肿瘤活性。结论：在重度经治的HER2突变NSCLC患者中，吡咯替尼单药证明了具有前景的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征。 临床试验信息：NCT02834936,P1035：吡咯替尼+卡培他滨用于HER2+转移性乳腺癌患者的安全性、有效性、生物标志物分析：ph1研究,背景：ErbB家族的交叉信号通路是曲妥珠抵抗的重要机制。吡咯替尼是靶向EGFR/HER1、HER2、HER4的泛ErbB 受体激酶不可逆抑制剂，可能有潜力在曲妥珠单抗抵抗的乳腺癌中提高HER2信号通路阻断的有效性。本项ph1 研究对吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）评估安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）、药代动力学（PK）、抗肿瘤活性和预测生物标志物。方法：患者接受160、240、320、400mg每日连续剂量+卡培他滨1000mg/m2在第1、14日每日两次，每周期21天。 收集给药前、治疗后第1、14日PK的PK血液样本。对循环肿瘤DNA（ctDNA）进行下一代测序（NGS）以检 测联合用药的预测生物标志物。结果：共有28名患者入组。全部28名（100%）患者经历了至少一例治疗相关不良事件（AE），主要为1-2级。3级治 疗相关AE出现在12名（42.9%）患者；贫血（14.3%）和腹泻（10.7%）是最常见的3级AE。3名（10.7%）患 者因AE卡培他滨停药。客观响应率（ORR）为78.6%（95% CI: 59.0%, 91.7%），疾病控制率（DCR， CR+PR+SD）为96.4%（95% CI: 81.7%, 99.9%）。中位无进展生存期（PFS）为22.1个月（95% CI: 9.0,26.2）。ORR在曲妥珠单抗经治患者为70.6%（12/17），曲妥珠单抗未经治疗患者为90.9%（10/11）。NGS 分析全部HER2旁路信号通路的全部基因变异，基线血液样本中PI3K/Akt/mTOR通路和TP53提示，同时伴随（ 两个或更多）基因变异相比没有或一个基因变异，与更差的PFS相关（中位数，15.8 vs 26.2个月，p=0.006）。结论：吡咯替尼联合卡培他滨可较好耐受，并且在HER2阳性mBC患者中证明了具有前景的抗肿瘤活性。 临床试验信息：NCT02361112,P9091：第三代EGFR TKI艾维替尼治疗EGFR T790MNSCLC中国患者的安全性和有效性,背景：艾维替尼（AC0010）是一种高效选择性第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），本研究ph1部分已证明对 EGFR T790M+ 非小细胞肺癌（NSCLC）中国患者具有临床有效性、不良事件（AEs）可管理。我们在此汇报 本研究从患者入组到ph2部分的结果。方法：本研究入组18岁以上、既往经过EGFR-TKI治疗后进展、中心实验室检测具有T790M+的局部晚期或转移性NSCLC患者。所有患者接受300mg每日两次作为ph2推荐剂量。结果：截止2018年3月5日，227名患者接受治疗，绝大多数为腺癌（n=220, 97%），中位年龄59%岁，65%患者（ n=148）为女性，大多数为非吸烟者（n=171, 75%）、ECOG PS 1（n=162, 71%）。中位治疗持续时间为21 周。96.9%患者（n=220）报告了治疗相关不良事件，多数为1-2级。最常见的药物相关3-4级AEs（2%）为ALT升高（7.0%）、AST升高（4.8%）、腹泻（4.4%）、间质性肺病（4.0%）中性粒细胞减少症（3.5%）， 没有药物相关的5级AEs。可评估的209名患者中，研究者评价有90%患者（n=188）肿瘤减小，客观响应率（ 完全响应+部分响应）为50.2%（n=105，95% CI: 43.3%, 57.2%）；37.8%患者（n=79）疾病稳定，疾病控制 率为88%（95% CI: 82.9%, 92.1%）。根据Kaplan-Meier估计的中位响应持续时间和无进展生存期 分别为7.5 个月（95% CI: 6.0, 9.2）、7.5个月（95% CI: 6.0, 8.8）。结论：在EGFR T90M+ NSCLC患者中，艾维替尼证明了临床有效性、副作用可管理。因此对EGFR-TKI治疗后进展、具有EGFR T790M+的患者而言，艾维替尼可以作为一种合适的治疗方案。 临床试验信息：NCT02330367,P9034：评估BPI-7711治疗EGFR/T790M突变晚期复发NSCLC安全性、耐受性、药代和抗肿瘤活性的ph1,背景：BPI-7711是第三代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），选择性靶向EGFR-TKI敏感突变和T790M耐药突变。我们进行一项ph1研究，以评估BPI-7711治疗晚期或复发EGFRm+/T790M+非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 安全性和有效性。方法：第1/2代EGFR-TKI治疗后进展有记录、经中心实验室确认为EGFRm+/T790M+的NSCLC患者，入组本项多中 心试验，采用3+3方案设计剂量爬坡或剂量扩展队列。BPI-7711胶囊30-450mg剂量口服给药。在剂量爬坡队列 的患者首先接受单剂量BPI-7711的7天药代动力学（PK）评估期，随后按相同剂量每日给药，直至疾病进展或 根据CTCAE V4.03无法耐受。从每日给药开始，根据RECIST 1.1每6周评估治疗有效性。一旦在某剂量观察到 有效性，每日给药的剂量扩展队列将启动入组。结果：截止2018年12月23日，5个剂量爬坡队列（30、60、120、180、240mg）、4个剂量扩展队列（30、60、120、180mg）共入组82名患者（中位年龄55岁，27名男性、55名女性）。剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）尚未达到。安全性可评估的全部患者中，最常见的治疗期间不良事件（TEAEs，10%）为白细胞减 少症（21.3%）、中性粒细胞减少症（17.3%）、上呼吸道感染（17.3%）、呕吐（12.0%、腹泻（10.7%）， 且均为1-2级。8%患者出现3-4级TEAEs，根据研究者判定4.0%与治疗相关。4.0%患者报告了严重不良事件（ SAEs），1.3%与治疗相关。有效性可评估的全部患者中，所有剂量的总客观响应率（ORR）为54.5%（30/55），包括1.8%完全响应、52.7%部分响应。疾病控制率（DCR）为96.4%。120、180mg队列患者的ORR为64.1%（25/39）、DCR为97.4%。PK分析显示在30-180mg范围内，单剂量和多剂量给药后BPI-7711暴露与剂 量成比例。.结论：在获得性T790M+ NSCLC患者中，BPI-7711耐受良好、具有较高的有效性。正在准备ph2试验。 临床试验信息：NCT03386955,P1076：阿帕替尼+口服依托泊苷用于经治转移性HER2阴性乳腺癌的ph2单臂试验,背景：对局部晚期或转移性乳腺癌一线化疗后进展的患者，没有标准治疗策略。阿帕替尼是靶向VEGFR-2的酪氨酸激 酶抑制剂。依托泊苷单药或联合方案在晚期乳腺癌中具有高活性，且耐受良好、严重毒性发生率较低。进行本 项研究，在至少一线化疗失败的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌中，评估阿帕替尼+口服依托泊苷的有效性 和安全性。方法：本项开放标签单臂研究入组HER2阴性乳腺癌患者，蒽环类、紫杉类经治，在转移阶段至少一线化疗方案失败，激素受体阳性患者还需要至少一线内分泌药物失败。根据患者ECOG状态接受阿帕替尼425、500mg每日给 药，口服依托泊苷50mg/m2前10天给药，每周期21天。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观 响应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、毒性。治疗持续知道疾病进展或对任一药物无法 耐受毒性。结果：符合资格的20名患者中位年龄54岁（范围36-66），入组本项开放标签单臂研究接受阿帕替尼+口服依托泊苷治 疗。中位随访时间为11个月。20名患者均符合有效性分析。中位PFS为5.6个月（95% CI: 4.01, 8.42），ORR 为20%（4/20），DCR为70%（14/20）。中位OS为11.2个月（95% CI: 9.6, 14.95）。最常见的3-4级治疗相 关不良事件为高血压（30%）、蛋白尿（5%）、恶性（5%）。35%患者（7/20）由于不良事件减少剂量后， 所有不良事件均降低至2级以下。结论：在HER2阴性经治转移性乳腺癌中，阿帕替尼+口服依托泊苷展现了客观有效性、毒性可管理。需要入组更多患 者的前瞻性研究。临床试验信息：NCT03535961,P3527：阿帕替尼单药用于化疗抵抗转移性结直肠癌：一项多中心单臂前瞻研究,背景：阿帕替尼是阻断VEGFR-2的口服高选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。本项探索性研究评估阿帕替尼单药治疗 化疗抵抗转移性结直肠癌患者的有效性和安全性。方法：本项多中心单臂前瞻性研究在中国广东省14家中心入组了48名转移性结直肠癌患者，经过包含氟尿嘧啶、奥沙 利铂、伊立替康在内至少两线标准化疗方案失败。阿帕替尼500mg剂量连续给药，每周期28天（4周）。主要 终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观响应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量（QoL）、毒性。结果：2015年9月3日至2017年6月9日，共48名患者入组本项研究。4名患者部分响应、22名患者疾病稳定，显示ORR为8.3%、DCR为60.4% 。中位随访时间为10.3个月。在41名可评估患者中，中位PFS、中位OS分别为4.7个月（95% CI: 3.7, 5.9）、9.7个月（95% CI: 5.9, 13.6）。最常见的3-4级不良事件（AEs）为高血压（12.5%）、手足综合征（10.4）、血小板减少症（10.4%）、蛋白尿（8.3%）、口腔黏膜炎（6.3%）。结论：对化疗抵抗的转移性结直肠癌患者，阿帕替尼单药显示了具有前景的有效性、毒性可管理。需要后续ph3试验。临床试验信息：ChiCTR1900020503,P6030：阿帕替尼治疗一线化疗失败后局部复发转移鼻咽癌：一项多中心ph2试验,背景：局部复发或转移的鼻咽癌（NPC）患者一线化疗失败后没有可行的治疗方案。我们研究对这些患者阿帕替尼作 为二线治疗方案的有效性和安全性。方法：在本项多中心ph2试验中，一线化疗失败后疾病进展的NPC患者接受阿帕替尼（500mg/日）治疗。主要终点为客观响应率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、毒性。结果：2017年1月至12月，中国3个中心最终入组了33名患者。基线特征汇总见表。12名患者部分响应、没有观察到 完全响应，ORR为36.3%。此外，6名患者（18.2）疾病稳定至少5个月，疾病控制率为54.5%。中位随访时间14个月（范围1-22）后中位PFS为5.0个月（95% CI: 2.3, 7.7）。中位OS尚未达到，1年生产率为83.1%。最 常见的1-2级药物相关不良事件为高血压（42.4%）、手足综合征（54.5%、蛋白尿（12.1%）、口腔溃疡（ 24.2%）。,结论：,对化疗经治的晚期NPC患者，阿帕替尼显示了较好 的治疗效果、安全性特征可管理。需要后续研究联 合化疗和其他靶向药物治疗NPC患者。临床试验信息：NCT03130270,表3：P6030基线人口和疾病特征,P8553：阿帕替尼治疗至少两线化疗失败的广泛期小细胞肺癌患者的有效性和安全性,背景：小细胞肺癌（SCLC）二线治疗之后的最佳治疗方式非常有限、尚有争议。抑制VEGF信号通路的组件是一种 有吸引力的治疗选择。VEGFR-2酪氨酸激酶选择性抑制剂阿帕替尼已在多种晚期实体瘤中证明安全有效。本项 前瞻性临床研究的目的是在至少两线化疗方案失败的广泛期（ES）SCLC患者中，评估阿帕替尼单药治疗有效 性和安全性。方法：2016年11月至2018年8月，22名ES-SCLC患者在我单位入组临床研究，在至少两线化疗方案失败后接受阿帕 替尼单药。甲磺酸阿帕替尼按500mg剂量每日口服给药、每周期28天，直至疾病进展或无法耐受毒性。根据毒 性评估，允许减少剂量至425mg或250mg每日一次。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存 期（OS）、客观响应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、不良事件（AE）。结果：患者中位年龄56岁（范围36-70）。多数患者接受阿帕替尼三线治疗（63.6%，14/22），或四线（22.7%，5/22） 、五线（13.6%，3/22）治疗。3名患者（13.6%）部分响应，18名患者（81.8%）疾病稳定。中位PFS、中位OS分别为 5.4、10.0个月。阿帕替尼证明了毒性谱可管理，最常见的AE为1-3级继发性高血压、蛋白尿。只有3名患者（13.6%）观察到3级AE，分别为高血压（1名）、蛋白尿（2名）。除这3名患者之外，所有其 他患者均为1-2级AE。患者中没有观察到4-5级AE多变量分析显示，继发性高血压是OS的独立预测因素（ p=0.047）。结论：在ES-SCLC患者管理中阿帕替尼是安全有效的，在至少两线化疗方案失败后可以考虑作为一种治疗选择。阿帕 替尼治疗中继发性高血压有潜力成为预后的预测因素。临床试验信息：NCT02995187,P6019：安罗替尼治疗局部晚期或转移性甲状腺髓样癌一项多中心双盲安慰剂对照ph2b试验,背景：安罗替尼（AL3818）是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制肿瘤血管新生和增殖信号通路。此 前单臂ph2 ALTN/MTC试验（NCT01874873）已证明，在局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）中安罗替尼具有持久的抗肿瘤活性、不良事件特征可管理。我们在此汇报在更大样本中安罗替尼治疗局部晚期或转移性MTC的ph2b试验（ALTER01031，NCT02586350）结果。方法：2015年9月至2018年9月，在中国入组了91名患者。符合资格的患者诊断为4期MTC难治、具有可测量病灶、未 经过抗血管靶向治疗。患者按2:1随机化接受安罗替尼或安慰剂（第1-14日12mg每日一次、每周期21天）。独 立影响委员会诊断疾病进展的患者可以揭盲，安慰剂组患者可交叉至用药组。主要终点为无进展生存期（PFS）。结果：91名患者随机化，62名至安罗替尼组、29名至安慰剂组。至数据截止日（2019年2月1日），中位PFS安罗替尼组为20.67个月（95%CI, 14.03-34.63）对比安慰剂组11.07个月（95%CI, 5.82-14.32）（HR 0.53，p=0.0289）。OS数据分析尚未充分成熟。在两组中观察到ORR显著提高（48.39% vs 3.45%，p0.0001）。 不良事件（AE）安罗替尼组为100%、安慰剂组为89.66%。安罗替尼组最常见的AE是手足综合征、高血压、 高 甘油三酯血症、腹泻。结论：ALTER01031达到PFS主要终点并显示安罗替尼治疗有效、耐受性良好。安全性特征（与此前研究）一致，没 有发现新的不良事件。这些数据潜在扩展了安罗替尼单药可作为MTC患者新的治疗策略。临床试验信息：NCT02586350,P11012：安罗替尼+伊立替康用于标准治疗失败的尤文肉瘤：一项多中心单臂开放标签ph1b/2试验,背景：在尤文肉瘤（Ewing sarcoma）中，拉长伊立替康和抗血管新生治疗都显示了具有前景的结果。本项ph1b/2试 验，首先确定伊立替康联合安罗替尼治疗尤文肉瘤的合适剂量，其次评估有效性。方法：复发难治尤文肉瘤患者入组并分为队列A（16岁）、队列B（16岁）。在剂量确定ph1b部分，安罗替尼12mg固定剂量在每3周第1-14日给药，两个队列分别从20mg/m2/日x5x2开始，采用3+3设计递减探索伊立替康的推荐剂量。前两个周期不超过30%患者出现剂量限制毒性（DLT）时，最高剂量作为ph2推荐剂量（RP2D）。在剂量扩展ph2部分，主要终点为12周客观响应率（ORR12w）。采用传统的两阶段设计模型。结果：41名患者入组，29名队列A、12名队列B。队列A中，前5名患者采用ph1b部分的起始剂量治疗，其中2名随后 出现迟发性腹泻为DLT。另外6名患者降低剂量至15mg/m2。因为没有出现DLT，这一剂量作为RP2D。队列A 中，ph2部分入组的23/24名患者在12周时刻评估响应，1名完全响应（CR）、14名部分响应（PR）（包括1名CMR，PET/CT扫描阴性但MR扫描仍有异常病灶）、2名疾病稳定（SD）、6名疾病进展（PD）。ORR12w为62.5%。队列B中，起始剂量治疗的前6名患者没有观察到DLT，起始剂量作为RP2D。随后，队列B入组了12名 患者，ORR12w为83.3%，2名CR、8名PR（包括1名CMR）、2名PD。尽管有效，但队列B仍然因为入组过慢 而关闭。最常见的3-4级不良事件为腹泻、腹部疼痛、中性粒细胞减少症。UGT1A1*1、UGT1A1*28基因型与 腹泻风险相关。结论：在晚期尤文肉瘤中，伊立替康+安罗替尼联合方案证明了可接受的毒性和具有前景的临床有效性。 临床试验信息：NCT03416517,TPS6089：安罗替尼或安慰剂联合吉西他滨+顺铂一线治疗复发转移鼻咽癌的多中心随机双盲对照ph3研究,背景：吉西他滨+顺铂（GP）是复发或转移性鼻咽癌（rmNPC）一线标准化疗方案。然而，对一线化疗抵抗的患者结 局较差。更有效的一线治疗仍然是未满足的需求。NPC中常见VEGF过表达，且表达越高与总生存（OS）越短 相关。这一特征提示抗血管新生治疗有潜力适用于NPC。安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向 VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR/。在标准治疗失败的rmNPC患者中，安罗替尼的ph1研究显示出可管理的 安全性特征和具有前景的抗肿瘤活性，客观响应率（ORR）为25%。本项ph3试验目的是比较安罗替尼对比安 慰剂联合GP方案一线治疗rmNPC患者的有效性和安全性。方法：本项研究符合资格的关键指标包括：经过根治性放疗后转移或初诊为转移的患者，ECOG PS 0-1，充足的器官 功能，根据RECIST 1.1至少有1个可测量病灶。符合资格的患者按1:1随机化，接受吉西他滨1g/m2第1、8日静 脉注射，顺铂75mg/m2第1日静脉注射，联合安罗替尼或安慰剂12mg第1-14天每日口服，每周期3周治疗最多6 个周期；序贯安罗替尼或安慰剂12mg每3周第1-14日每日口服维持治疗。主要终点为无进展生存期（PFS）。 次要终点包括总生存期（OS）、ORR、生活质量、安全性特征。本研究将采用独立数据监测委员为和独立审 查委员会。我们假设中位PFS安罗替尼组为10个月、安慰剂组为7个月。为探测安罗替尼组3个月的PFS提升， 在双边显著性水平0.05、把握度0.8的假设下，若允许10%脱落率需要入组共336名患者。2018年8月起已经入 组58名患者。临床试验信息：NCT03601975,e15012：FRESCO试验中手足皮肤反应与呋喹替尼生存获益的关联,背景：Ph3 FRESCO试验证明了呋喹替尼在中国转移性结直肠癌（mCRC）患者中，具有统计学显著和临床有意义的 总生存获益。作为VEGFR抑制剂的已知副作用，手足皮肤反应（HFSR）是呋喹替尼组报道常见的药物相关不 良反应（AE）。本项回顾分析探索HFSR是否与FRESCO中生存获益存在关联。方法：本项分析基于意向治疗人群中的亚组，至少完成一个周期、进入第二周期的呋喹替尼治疗。随机化后接受呋喹 替尼5mg/日每周期4周前3周治疗的患者，根据是否报告HFSR划分为亚组。根据Kaplan-Meier方法评估总生存 期（OS）、无进展生存期（PFS）。根据Cox比例风险模型估计风险比（HR）。根据log-rank测试生成p-value。结果：呋喹替尼至少治疗一个周期、进入第二周期的全部255名患者中，52%患者（n=133）报告了任意等级的HFSR。任意等级HFSR出现的中位时间为21天，大约75%患者在完成第二周期后报告HFSR。HFSR报告和未报告亚组之间，基线特征均衡良好。在呋喹替尼组中，HFSR报告患者相比未报告患者显示了统计学显著差异的OS和PFS获益。在HFSR报告患者相比未报告患者显著降低了43%死亡风险、延长中位OS（11.24 vs 7.54个月; HR=0.57, 95% CI: 0.42, 0.78; p0.001）。相似地，在呋喹替尼组中，HFSR报告患者相比未报告患者显著更长的PFS（中位5.49 vs 3.48个月; HR=0.70, 95% CI: 0.54, 0.91; p=0.008）。结论：本项事后分析提示在中国mCRC患者中，出现HSFR的患者从呋喹替尼中得到更大的生存获益。 临床试验信息：NCT02314819,TPS9119：SAVANNAH：奥希替尼+沃利替尼治疗奥希替尼后线、EGFR突变、MET驱动晚期NSCLC的ph2,背景：第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼的毒性谱使其成为一种有吸引力的支柱，联合其他靶向药可能 克服获得性耐药机制。在ph3 FLAURA（15%患者）、AURA3（19%患者）研究中，通过初步的ctDNA数据识 别MET扩增是最常见的获得性耐药机制，联合MET抑制剂就成为一种很直观的想法。沃利替尼（AZD6094、 HMPL-504）是一种口服高效高选择性的MET-TKI，在ph1b TATTON研究中联合奥希替尼具有可接受的安全性 特征，为本次ph2 SAVANNAH研究打下了基础。对奥希替尼获得性耐药的其他机制包括EGFR第二突变（如C797S）、RAS/RAF活化、原癌基因融合，也为开发奥希替尼为基础的联合用药提供了其他机会。方法：符合资格的非小细胞肺癌（NSCLC）患者需要组织学、细胞学确认EGFR突变，并经中心FISH、中心IHC或当 地二代测序（中心事后确认）确认MET阳性。患者在既往1-3线治疗（必须包含奥希替尼）后有影像学进展记 录。患者将接受奥希替尼80mg+基于体重的沃利替尼300或600mg每日口服，每周期28天。主要终点包括中心FISH确认MET阳性患者中的客观响应率（ORR）有效性（根据RECIST 1.1）。次要终点包括：在中心IHC确 认MET阳性及全部患者中的ORR；在中心FISH、中心IHC确认MET阳性及全部患者中的无进展生存期、总生 存期、响应持续时间、肿瘤大小变化、健康相关生活质量、EGFR突变ctDNA清除情况；在全部患者中的安全 性、药代动力学。根据TATTON研究，我们预期入组约172名MET阳性患者，包括至少117名中心FISH确认的MET阳性患者。2019年一季度入组已经开始。将进一步讨论针对奥希替尼其他耐药机制的补充试验和后续开发 策略。临床试验信息：NCT03778229,O7004：氟马替尼对比伊马替尼一线治疗慢性髓系白血病慢性期患者：中国随机ph3研究结果,背景：氟马替尼（FM）作为伊马替尼（IM）的衍生物，是一种新型BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。本项开放标签ph3试验的目的是验氟马替尼相比伊马替尼一线治疗新诊断费城染色体阳性慢性髓系白血病慢性期（CML-CP）中 国患者的有效性和安全性。方法：根据Sokal评分分层按1:1随机化分配至每个组。主要终点是在6、12个月时主要分子生物学缓解（MMR=BCR-ABLIS0.1%）比例。由研究全程对分配盲态的中心实验室评估分子生物学缓解。在意向治疗人群中分析有效性终点。结果：400名合格患者随机化后两组基线特征相似。全分析集（FAS）纳入393名患者，分别接受氟马替尼片600mg每日一 次（n=196）或伊马替尼片400mg每日一次（n=197）。氟马替尼相比伊马替尼具有更高的诱导MMR比例（%, 95% CI），在6个月（33.7, 27.06-40.29 vs 18.3, 12.88-23.67; P=0.0005 ）、12个月（48.5, 41.47-55.47 vs 33.0,26.43-39.56; P=0.0021）及3个月（8.2, 4.33- 12.00 vs 2.0, 0.06-4.00；P=0.0058）。12个月时氟马替尼相比伊马替尼更多患者达到完全分子生物学缓解（BCR-ABL IS0.0032%）。氟马替尼相比伊马替尼显著更多患者达到3个 月早期分子生物学缓解（BCR-ABL IS10%）（82.1; 76.78-87.50 vs 53.3; 46.33-60.27; P0.0001）和6个月早期完全细胞遗传学缓解（CCyR）（60.71; 53.88-67.55 vs 49.75, 42.76, 56.73; P = 0.0332）。氟马替尼与伊马替尼 具有相似的安全性特征。3-4级治疗期间不良事件发生率相似，氟马替尼56.57%（112/198）vs伊马替尼（41.38%87/196）。然而，部分非血液学和血液学不良事件发生率氟马替尼显著低于伊马替尼，如皮疹（4.59% vs12.63%, P=0.0064）、眼睑浮肿（0.51 vs 14.65, P0.0001），白血胞减少症（30.61 vs 62.63, P0.0001）、中 性粒细胞减少症（30.10 vs 59.60, P0.0001）。各组中没有发现特别的治疗期间不良事件。结论：本项ph3试验达到主要终点。我们的研究结果提示氟马替尼相比伊马替尼具有可比的安全性特征，在3、6、12个月 时点具有更优的有效性特征。这些结果支持氟马替尼作为新诊断CML-CP患者的一线治疗选择。临床试验信息：NCT02204644,